依巴斯汀片工艺验证方案

江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第1页共17页10mg/片依巴斯汀片工艺验证方案江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第2页共17页起草：日期：审核：日期：批准：日期：江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第3页共17页目录一、概述二、验证目的三、验证范围四、验证项目五、可接受标准六、验证仪器七、验证内容八、验证实施步骤九、异常情况处理十、验证实施人员十一、验证所需文件及验证实施人员培训十二、验证结果评价及结论十三、再验证周期十四、附件江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第4页共17页一、概述依巴斯汀片，商品名：苏迪，为H1受体拮抗剂。临床上用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症等。该产品制剂生产工艺稳定，本次生产线进行全面改造后生产工艺未作任何调整。因此，对该产品的生产工艺采用同步验证。二、验证目的采用同步验证的方式，验证依巴斯汀片各工序生产工艺稳定可靠、生产的各种中间体符合其质量标准、生产的成品符合其质量标准且产品质量均一、稳定，可以继续按照该工艺生产。三、验证范围本次生产线全面改造后与2010年6月正式投入使用。本次验证以依巴斯汀片20100601、20100602、20100603为验证批号，验证的范围包括依巴斯汀片生产的所有可能影响产品质量的粉碎、筛粉、预混合、制粒、干燥、总混、压片、铝-铝泡罩包装工序。四、验证项目工序名称验证项目可接受标准粉碎验证物料细度全部过100目筛筛粉验证物料细度全部过100目筛预混合验证混合频率、混合时间A+1.80S≤12.0制粒验证切碎频率、切碎时间目测应合格干燥确定温度55℃～60℃、验证干燥时间颗粒水分在1.5%～4.0%之间总混验证总混时间A+1.80S≤8.0压片确定压片机转速22r/min、压力5kg，验证所压片子的质量片子硬度≧2.55kg；溶出度≥70%；重量差异≤±6.5%铝-铝泡罩包装确定机器运转频率为30Hz、压合温度115℃；验证泡罩板的质量在真空度80±13kPa下检查气密性应无液体渗入五、可接受标准5.1各工序验证项目的可接受标准见下表工序名称验证项目可接受标准粉碎验证物料细度全部过100目筛筛粉验证物料细度全部过100目筛预混合验证混合频率、混合时间测定A+1.80S≦12.0制粒验证切碎频率、切碎时间目测应合格干燥确定温度55℃～60℃、验证干燥时间颗粒水分在1.5%～4.0%之间总混验证总混时间A+1.80S≦8.0压片确定压片机转速22r/min、压力5kg，验证所压片子的质量片子硬度≧2.55kg；溶出度≧70%；重量差异≦±6.5%江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第5页共17页铝-铝泡罩包装确定机器运转频率为30Hz、压合温度115℃；验证泡罩板的质量在真空度80±13kPa下检查气密性应无液体渗入5.2依巴斯汀片成品质量标准见下表5.2.1.质量标准：国家药品监督管理局标准（试行）YBH009820045.2.2.技术参数项目指标性状应为类白色片鉴别（1）应显红色。（2）应在253nm波长处有最大吸收应在232nm波长处有最小吸收（3）主斑点的位置应与对照品相同检查溶出度限度应为标示量的70%含量均匀度应符合规定微生物限度应符合规定含量含依巴斯汀应为标示量的90.0%～110.0%5.3.3.贮藏要求：密封保存。六验证所需仪器设备本次验证所需的仪器设备见下表仪器或设备名称规格设备编号粉碎机筛粉机三维运动混合机胶囊充填机铝-塑泡罩包装机高效液相色谱仪真空减压干燥器电子分析天平电子分析天平标准分样筛电子称电子磅称PZ4铝塑泡罩包装检测器七、验证内容本次验证的内容为同步验证，在依巴斯汀片生产过程中选取前三批(批号为:20100601、20100602、20100603)同步进行各工序的相关质量参数指标的检测、江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第6页共17页评价以确定能够保证产品质量及产品质量均一性的生产操作参数。在验证的过程中，主要对物料粉碎细度、预混合频率及时间、切碎频率及时间、干燥时间、总混合时间、压片、铝-铝包装的气密性等进行验证。八、验证实施步骤8.1依巴斯汀片生产工艺流程图依巴斯汀乳糖微晶纤维素预胶化淀粉分别粉碎过120目筛混合等量递增法加纯化水制软材制粒脱皮整粒总混压片化验包装材料干燥内包装材料冲模铝塑包装检验成品入库江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第7页共17页8.2各工序验证过程粉碎过筛8.2.1操作步骤将依巴斯汀5公斤，用装120目筛网的型粉碎机（设备编号：）粉碎分别于粉碎开始段，粉碎中段，粉碎结束段各取粉碎后物料1公斤8.2.2样品检测将所取样品分别手工过120目标准分样筛8.2.3合格标准所有样品全部通过120目标准分样筛为合格8.3预混合8.3.1操作步骤按处方量称取原辅料，加入高效湿法混合制粒机（设备编号：），按照高效湿法混合制粒机操作规程（文件编号：）设定混合频率为30HZ，切碎频率为20HZ。开机混合。分别在5min，8min，10min，15min时间点，在图示位置分别取6个样。8.3.2样品检验各时间点样品，按照依巴斯汀片含量检测方法（文件编号：SOP）测定各个时间点样品的依巴斯汀含量，并按照平均重量计算样品的标示含量。以各时间点样品标示量为基础数据计算各时间点的含量均匀度评价指标：A+1.80S。检测结果见下表20100601混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S合格标准结论5min123江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第8页共17页458min1234510min1234520100602混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S合格标准结论5min123458min1234510min1234520100603混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S合格标准结论5min123458min123江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第9页共17页4510min123458.2.3合格标准各时间点样品的含量均匀度指标A+1.80S≤8.0为合格。8.4干燥8.4.1操作步骤根据原工艺得知，本品宜在60℃左右干燥，为减少干燥时间及易于实际操作，干燥温度定为55℃～65℃。实验表明本颗粒含水量在1.5～4.0％之间最适宜压片，压片质量最佳。本实验主要确定干燥时间，使颗粒含水量在1.5～4.0％之间以保证产品质量。将湿颗粒均匀铺在烘盘送入烘房加热干燥，在烘房温度显示器显示温度达到55℃后开始计时。同时调节烘房温度在55℃～65℃之间，分别于到达温度后6、7、8、9，依照下图取样分布点取样。样品号取样点位置样品号取样点位置14-B-Ⅱ62-B-Ⅲ24-C-Ⅲ72-A-Ⅰ34-A-Ⅰ81-B-Ⅱ江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第10页共17页43-A-Ⅰ91-C-Ⅳ53-D-Ⅳ101-A-Ⅰ8.4.2样品检测用红外快速水份测定仪测定各时间点样品水份。8.4.3合格标准各点样品水份在1.5～4.0％之间为合格。20100601干燥时间样品号水分（%）可接受标准(%)结论7小时1在1.5～4.0％之间23456789108小时1在1.5～4.0％之间23456789109小时1在1.5～4.0％之间2345678910结论20100602干燥时间样品号水分（%）可接受标准(%)结论江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第11页共17页7小时1在1.5～4.0％之间23456789108小时1在1.5～4.0％之间23456789109小时1在1.5～4.0％之间2345678910结论201006038.5总混合8.5.1操作步骤按照真空上料机操作规程（文件编号：SOP）通过真空上料机抽入型二维运动混合机(设备编号：)中，在物料进口，物料出口以及混合机中部各取一个样点后按照二维运动混合机操作规程（文件编号：SOP）开机混合，在混合10min、15min、20min分别依下图停止位置从物料进口，物料出口，混合机中部取一个样品并分别编号如下：江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第12页共17页8.5.2样品检验按照依巴斯汀片含量检测方法（文件编号：SOP）测定各个时间点样品的依巴斯汀含量，并按照平均重量计算样品的标示含量。以各时间点样品标示量为基础数据计算各时间点的含量均匀度评价指标：A+1.8S。8.5.3合格标准各时间点样品的含量均匀度指标A+1.80S≤8.0为合格。20100601混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S结论计算值可接受标准10min1≤8.02345678915min1≤8.0234567891≤8.0234江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第13页共17页20min56789结论20100602混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S结论计算值可接受标准10min1≤8.02345678915min1≤8.02345678920min1≤8.023456789结论江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第14页共17页20100603混合时间样品号含量（%）标示量（%）A+1.80S结论计算值可接受标准10min1≤8.02345678915min1≤8.02345678920min1≤8.023456789结论8.6压片8.6.1操作步骤按照ZP-35A型旋转式压片机（设备编号：）标准操作规程（文件编号：SOP）开机压片。从调整好片重、压力时开始取第一组样品，在预计压片时间中段取第二组样品，压片结束时取第三组样品。检测各组样品的外观、硬度、含量、含量均匀度、溶出度。8.6.2样品检验目测外观。按照硬度检测法（文件编号：）检测样品硬度。按照依巴斯汀片的国家药品标准（文件编号：）检测样品的含量、含量均匀度、江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第15页共17页溶出度。8.6.3合格标准片子外观应厚度一致、色泽均匀、表面光洁。硬度≥3.0kg含量均匀度符合规定溶出度符合规定批号样品号检测项目结论硬度（kg）平均溶出度（%）平均标示量（%）含量均匀A+1.80S度测得值可接受标准测得值可接受标准测得值可接受标准测得值可接受标准201006011≥3.0≥7092.0-108.0≤152≥3.0≥7092.0≤153≥3.0≥7092.0≤15201006021≥3.0≥7092.0≤152≥3.0≥7092.0≤153≥3.0≥7092.0≤15201006031≥3.0≥7092.0≤152≥3.0≥7092.0≤153≥3.0≥7092.0≤15结论8.6铝-铝泡罩包装8.6.1实验方案按照铝铝包装机操作规程（文件编号：）设定好铝铝包装机（设备编号：）的各个操作参数，待机器工作正常后下料开始铝铝包装。以机器正常生产时开始取第一组样品，在预计操作时间中段取第二组样品，在操作结束时取第三组样品。每个时间点取样品10板8.6.2样品检验分别取每时间点样品10板PZ4铝塑泡罩包装检测器操作规程（文件编号：SOP）进行检漏。8.7.3合格标准各时间点铝铝板气密性良好批号样品号气密性检查结论检测结果可接受标准201006011应无液体渗入23江苏联环药业股份有限公司工艺验证方案YZS3-GY00310-01第16页共17页201006021应无液体渗入23201006031应无液体渗入23结论应无液体渗入8.7依巴斯汀片中间体质量标准8.7.1颗粒指标名称指标检查方法控制性状类白色颗粒目测每批含量6.92%～8.46%颗粒含量检查法每批水份1.5%～4.0%水份检查法每批8.7.2素片指标名