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药品生产质量管理规范（征求意见稿）广东省食品药品监督管理局审评认证中心丁德海2009年12月2日·广州一、修改的背景邵明立局长在2009年工作思路中要求：把建立昀严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。药品GMP的修订正是贯彻这一工程的具体体现。一、修改的背景我国已发布三版GMP：1、1988年国家依法颁布实施《药品生产质量管理规范》（下称药品GMP）；2、1993年，颁布药品GMP（1992年修订）；3、1999年，颁布药品GMP（1998年修订）及其附录。一方面这三版对推动药品生产企业的发展，确保药品安全有效，实现WHO提出的人人享有健康的目标，起到非常重要的作用。另一方面1、随着经济高速发展，现行药品GMP已越来越不适应科技进步与经济发展的水平。2、近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患，我国现行药品GMP不完善是一个重要原因。另一方面3、药品监管法规和技术标准国际趋同，经济的全球化、药品监管的国际化的需要。随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，我国业已准备加入PIC/S组织，其基本要求是：申请方的GMP水平至少要与PIC/S现行GMP相当。4、促进我国医药行业的更好、更快发展的重要举措。增强企业发展后劲。二、指导思想贯彻科学监管理念，践行科学发展观，促进药品生产企业持续健康发展。1、在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；2、在合法性上符合《药品管理法》等法律法规；3、在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；4、在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；5、在系统性上体现内容完整，结构严密；6、在经济性上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。三、起草原则1、总的原则：从实际出发，尽量达到药品生产质量管理的国际标准，满足我国药品生产质量管理的现实需要，适应国家药品发展战略，提升药品生产企业的国际竞争力，确保公众用药安全。2、具体原则：力求结构严谨，责权分明，概念定义清晰，语言平实易懂，注重科学性，强调指导性。四、具体措施1．注重法规的协调匹配﹙1﹚强调GMP必须符合《药品管理法》及其实施条例；﹙2﹚GMP与药品注册和上市后监管的联系，使GMP与相关的法规要求相匹配，例如GMP与2010版药典、《药品注册管理办法》、《药品召回管理办法》、血浆检疫期管理规定等的协调与匹配。2．借鉴国际标准本次修订借鉴国际先进GMP标准，确保药品生产安全。国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全的，就予以采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通。3．借鉴国际药品监管经验本次修订大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享。4．汲取我国药害事件教训在修订的过程中，注意汲取我国多次有重大影响的药害事件的教训，制定出了针对我国国情的条款要求。5．注重科学性明确药品生产企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平，从而既达到鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求避免教条机械，体现了科学发展观的理念。五、结构框架采用了基本要求加附录的框架：1、与欧盟GMP和我国现行的GMP整体结构相同。2、符合我国公众的遵从习惯。本次修订的GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。一、基本要求药品生产质量管理规范（征求意见稿）（1）二、附录：1、无菌药品（61）2、原料药（78）3、生物制品（93）4、血液制品（101）5、中药制剂（107）结构特点：1、基本要求相对固定并具有通用性。2、附录针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求，可分步修订或增加，或根据发展和监管的需求，随时修订、补充内容或增订新的附录。优先起草药品GMP基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个新附录的理由：GMP基本要求是药品生产质量管理昀基本的内容，涉及所有药品生产。五个新附录，特别是高风险产品的生产GMP确定了，药品生产质量管理的大局就确定了。今后逐步制定并发布附录如：质量风险管理、计算机系统管理、临床试验用药品的生产、原辅料和包装材料的取样、参数放行等附录将在今后逐步制定并发布。拟不设非无菌药品附录按照国际惯例，非无菌药品无需制定专门的附录，药品GMP的基本要求即可基本满足非无菌药品的生产质量管理要求，因此，取消了98版GMP中的非无菌药品附录，不再单独制定。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。六、主要内容目前GMP主要内容：1、新版基本要求2、5个新附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药）。3、98版GMP的3个旧附录﹙中药饮片、放射性药品、医用气体﹚继续使用，暂不修订。与新版GMP不适应的依从新版。这样，供企业执行的药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。GMP基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订新增加的附录。六、主要内容目前GMP主要内容：这样，供企业执行的药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。GMP基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订新增加的附录。1．介绍药品GMP基本要求新版GMP基本要求共有15章、324条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求。﹙1﹚条款所涉及的内容：①基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容。②涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容。﹙2﹚适用范围：所有药品的生产。1．药品GMP基本要求﹙3﹚新版GMP基本要求的字数是98版GMP的4.7倍。条款数是98版GMP的3.8倍。其中GMP核心要素：①人员方面的表述是98版GMP的4.8倍。②硬件方面的表述是98版GMP的2.2倍。③软件方面的表述是98版GMP的5.2倍。体现了本次修订强调人员和软件体系建设的特点。1．介绍药品GMP基本要求第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第八章文件管理1．介绍药品GMP基本要求第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验第十二章产品发放与召回第十三章药品不良反应第十四章自检第十五章术语附录1：无菌药品对于无菌药品生产的洁净度标准问题，由于98版GMP相关标准的设定尚没有达到WHO1992年相关标准，药品生产的无菌保证要求存在明显不足。为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。附录1：无菌药品无菌药品洁净度级别的划分：无菌药品附录采用了欧盟和昀新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。附录1：无菌药品无菌药品洁净度级别划分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。附录1：无菌药品无菌药品洁净度级别的划分B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。附录1：无菌药品无菌药品洁净度级别的划分特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。对生产过程管理提出了更高的要求：1、细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求2、增加了无菌操作的具体要求，3、强化了无菌保证的措施，以期为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。附录2原料药由于ICH的原料药GMP（Q7）已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行，而我国又是原料药出口的大国，因此，对原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。这与欧盟直接采用Q7的做法是有区别的。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。附录3生物制品1、生物制品附录的修订主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿。2、根据生物制品生产的特点，加强了过程控制。⑴重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制。⑵重点强调了防止污染和交叉污染的一系列要求。⑶强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。4．血液制品附录该附录参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。附录4血液制品重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性。对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。附录5中药制剂修订后的中药制剂附录1、强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。2、对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，3、对提取中的回收溶媒的控制提出了要求,从根本上提高了中药制剂的质量管理水平，4、对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定。七、主要特点1．强调了执行GMP的基础是诚实守信在GMP基本要求的总则中，明确指出，“本规范执行的基础是诚实守信，药品生产过程中虚假欺骗行为是对本规范的严重背离”。在今后的GMP检查中，发现企业有虚假欺骗行为的，即可判为检查不合格或不通过，这也是国际通行和认可的GMP检查评定原则。2．强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系GMP检查是药品注册与上市后监管之间承上启下的监管环节。新版明确规定，实施GMP的“目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品”，并且这一原则在“质量体系”、“机构与人员”、“物料与产品”、“文件管理”、“生产管理”、“质量管理”、“委托生产与委托检验”等多个章节中都有具体体现。2．强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系譬如：（1）必须按注册批准的处方和工艺进行生产，（2）必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，（3）必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准的相一致。（4）必须符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。强化了药品注册要求在药品生产环节的严格执行，理顺了药品生产监管和药品注册监管的关系。2．强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系新版还大大增加了企业对上市后药品的监管要求：（1）如企业必须每年进行产品质量回顾分析和持续进行产品稳定性考察等，（2）根据WHO的GMP标准细化了药品召回的具体要求，明确提出应由药品生产企业负责执行产品的召回，并对召回的产品数量进行平衡，明确了召回过程中企业的职责，促使企业不断关注上市后产品的质量。3．强调了指导性、可操作性和可检查性。本次修订，格外注重对实际生产的指导性、可操作性和可检查性。例如：（1）“机构与人员”:对药品生产企业中的关键人员分企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、受权人一一列出了应履行的各项具体职责；（2）“厂房与设施”:对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区一一列出了具体的设计、布局的要求；（3）“设备”:对设备分设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面一一列出了具体的管理要求；（4）其他章节也基本与上述章节类似。3．强调了指导性、可操作性和可检查性。这些具体的要求一方面为药品生产企业的实施提供了指导，使GMP的基本原则有了可操作性，同时也使检查员明确了检查的要求。此外，在“质量控制与质量保证”一章中，新增了产品质量回顾分