1214-20mg洛伐他汀片工艺验证方案

洛伐他汀片工艺再验证方案第1页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日XX有限公司洛伐他汀片工艺再验证方案制定单位XX车间制定人：年月日审核人质量保证部：年月日生产运行部：年月日机动部：年月日1主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证过程。本方案适用于对股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证管理。2验证的目的本产品工艺再验证的目的是保证实现在正常的生产条件下，洛伐他汀片生产中可能影响产品质量的各种生产系统要素和生产工艺变化因素对生产过程的稳定性及生产系统的可靠性不产生影响，生产出符合企业内控质量标准的洛伐他汀片。3术语4概述本产品工艺再验证方案计划在车间正常生产中，随机抽取连续三批洛伐他汀片的生产过程进行验证。每个生产工艺过程验证的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后，评价及检查结果记录于本方案中设计的记录表中，并装订成验证记录。生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法中，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果记录于本方案设计的记录表中并装订成验证记录。有些工艺变量的评价需要进行一些检验试验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。5引用标准《验证管理程序》XXC－YZ－01（4）《洛伐他汀片质量标准》XXQB-CP029（3）《洛伐他汀片工艺规程》XXXX-TA-LF（3）《洛伐他汀质量标准》XXQB-CP028-2005《茴香醚质量标准》XXQB-G045《预胶化淀粉质量标准》XXQB-G005（2）洛伐他汀片工艺再验证方案第2页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日《硬脂酸镁质量标准》XXQB-G011（2）《乳糖质量标准》XXQB-G017（2）《微晶纤维素质量标准》XXQB-G023（2）6职责及分工验证小组成员工作任务组长负责验证方案的风险评价及验证工作的组织、实施并对验证过程进行评价组员参与验证方案的评价，并负责验证方案的起草、培训，验证方案及验证报告的编写参与验证方案的评价，操作人员操作技能的确认参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告提供相应的沉降菌检测报告提供相应的尘埃粒子检测结果；批准验证方案7验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对洛伐他汀片进行连续三批的工艺验证，验证项目主要是洛伐他汀片生产工艺过程的生产系统要素和生产工艺变量。8验证内容和方法8.1人员培训：工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入《人员培训签字表》XXXX－案－1214-01。8.2洛伐他汀片生产工艺流程图（见下页）8.3主要工艺内容及生产条件如下：D级洁净区一般生产区－加工、配料－压片－包装－铝塑热封8.4再验证过程具体分为四个生产工艺过程：a)生产准备过程（加工）b)配料过程c)压片、铝塑包装过程洛伐他汀片工艺再验证方案第3页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日d)外包装过程洛伐他汀片生产工艺流程图8.5各工序使用仪器设备、所处环境、使用物料、中间控制一览表工序所用仪器或设备所处环境使用物料中间控制加工振荡筛、电子秤D级生产指令要求的全部原辅料包括工艺用水原辅料粒度、原辅料数量；检验合格的原辅料、工艺用水配料电子秤D级生产指令要求的投料量投料量干混湿法混合颗粒机D级配料工序的合格中间体含量检测软材湿法混合颗粒机D级干混工序的合格中间体干燥失重均匀度检测制粒摇摆式颗粒机D级合格的软材工艺要求的湿颗粒干燥热风循环烘箱D级合格的湿颗粒干燥失重；干燥失重均匀度整粒摇摆式颗粒机D级合格的干颗粒、外加辅料工艺要求的粒度总混提升加料机、万向混合机D级整粒工序的合格中间体颗粒的均一性、各项质量指标、物料平衡率赋型压片机D级合格的颗粒片重差异、基片脆碎度、崩解时限、物料平衡率内包真空吸塑包装机D级合格的基片、包衣片或胶囊、内包材外观、渗漏原辅料配料干混制湿粒烘箱干燥整粒总混入库出厂压片铝塑包装润滑剂铝箔、PVC湿润剂一般生产区D级区包装PE膜、纸箱、彩盒过筛洛伐他汀片工艺再验证方案第4页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日外包全自动热收缩包装机、激光喷码机、折纸机一般生产区合格的内包产品包装规格及包装质量；成品质量入库无一般生产区合格的物料和成品物料标准管理规程8.620mg洛伐他汀片企业内控质量标准项目企业内控标准外观应符合规定性状白色或类白色片鉴别应符合规定溶出度不少于85%（30分钟）片剂脆碎度应符合规定重量差异±6.5%标示量92.5%～110.0%微生物限度细菌数：不得过800cfu/g，霉菌和酵母菌数：不得过80cfu/g，大肠埃希菌：不得检出/g。贮藏遮光，密闭保存有效期24个月8.7验证方法8.7.1风险评价过程8.7.1.1风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的洛伐他汀片工艺进行系统的风险分析。具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3）风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3）、可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。8.7.1.2风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对洛伐他汀片工艺过程进行风险分析，以确定洛伐他汀片的再验证项目，具体如下表所示：8.7.1.3风险控制结果将风险控制结果列入记录XXXX-案-1214-14中。洛伐他汀片工艺再验证方案第5页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日实施日期：年月日序号步骤子步骤潜在失效模式潜在失效后果严重度S失效模式的可能原因发生可能性O现有设计或检测手段可发现性DRPN=S×O×D风险水平可否降低风险控制措施或验证活动1人员验证人员培训人员培训不合格不能正确地实施验证方案3人员未培训；培训未达到效果1查看培训记录13低否人员培训2岗位人员培训人员培训不合格操作失误导致产品质量不符合标准；存在安全隐患3未组织操作人员进行相关培训；培训未达到效果1查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认是否已对上岗操作人员进行了操作技能及规程的培训13低否培训3操作者不能够按岗位安全技术操作规程的要求操作并维护保养设备操作失误导致产品质量不符合标准；存在安全隐患3未确认操作人员的实际操作能力1由设备员对操作人员的设备操作进行现场确认13低否操作4设备设备基本情况设备不符合生产要求设备损坏；质量问题；设备不符合生产要求2设备未进行预确认；安装未确认或确认错误1设备预确认；安装确认12低否材质5公用系统不适用无法达到生产要求2没有相应的公用系统；公用系统损坏；公用系统不达标1对设备的公用系统进行确认12低否无6文件不完备设备不具有可控性2文件缺失；为制定；未填写；未保存好1查看；定期检查12低否无7设备润滑不合格设备损坏；产品污染2未按设备润滑图表及时润滑；未润滑；润滑油质量不合格1设备每天点检一次；生产前检查12低否无8设备清洁不合格产品混淆；交叉污染2人员情洁不彻底；清洁方法不正确；上班未清洁1设备每天点检一次；生产前检查12低否主要设备清洁方法验证9设备上仪器仪表确认仪器仪表计量不准确对检测的数据无法保证3仪器仪表未经过校正或损坏1仪器仪表均经过校正并拥有校正合格报告13低否仪器仪表确认验证洛伐他汀片工艺再验证方案第6页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日实施日期：年月日10方法文件文件不完备不能生产2无岗位的安全技术操作规程；无前一次清场合格证副本；无本批的已经过复核的生产指令；未查看交接班记录；未查看设备运行记录1应有本岗位的安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令，并按要求进行生产前的检查12低否岗位安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令确认验证11工器具工器具不合格不能生产；产品污染2工器具丢失；未准备；损坏；工器具清洁不合格1生产前检查；按环境标准管理规程清洁12低否无12称量器具电子称不合格影响生产；产品污染2电子称卫生不达标；电子称自检校准不合格1生产前检查；定期校验；按环境标准管理规程清洁12低否无13电子天平不合格影响产品控制；产品污染2未清洁；清洁不彻底；电子天平损坏；电子天平不灵敏；电子天平不平衡1生产前检查确认；定期校验；使用前校准12低否无14共性物料纯化水纯化水水质不达标中间体不合格；成品不合格3人员未培训或培训不到位；制水SOP不适用；呼吸器不完整；制水系统运行不正常1检查生产前一天及生产中各用水点的水的质量13低否纯化水系统验证；质量及有效期验证15物料流程领用物料领用不合格无法正常生产；生产产品不合格3未按物流要求领用；未按生产指令领用1物流标准管理规程；检查原辅料是否有现行的质量标准以及这些标准是否被遵守,检查辅料的检验报告是否超过复验期；查看中间体是否符合要求；检查生产指令13低否质量及有效期验证16存放与标识存放与标识不正确物料使用错误3未定置存放；未标明物料信息；物料信息标识错误；未按要求包装；剩余物料未按要求存放，标识1物流标准管理规程；双人复核；生产前检查确认13低否物料准备充分、准确验证17称量称重不准确投料错误3人员操作失误；电子称不平稳；未专人复核；净重计算错误1双人复核；下工序岗位人员使用前检查13低否物料准备充分、准确验证18退库物料退库不合格物料污染与混淆3未按物流要求退库1物流标准管理规程13低否无洛伐他汀片工艺再验证方案第7页共33页文件编码：XX－案－1214批准人：批准日期：年月日实施日期：年月日19环境环境质量D级背景环境不合格不能生产3岗位温度和相对湿度超限；粉尘岗位空气负压相对不足；内包岗位对外包岗位空气正压相对不足；操作间清场不合格；地漏未清洁或清洁不合格；照明开关松动，漏电；照度不合格1在每批产品的生产准备开始前，生产过程中及生产结束时各检查记录一次操作间的温度及相对湿度；在生产准备操作过程中，检查并记录操作间相对于走廊或外界的空气压力；仪器仪表周期性校正；按环境标准管理规程清洁；并按要求进行生产前的检查13低否操作间空气质量（空气压力、相对湿度）验证20空气质量不合格产品污染；微生物超限3空调损坏；过滤器损坏；初、中效压力不足；高效过滤器泄露；仪器仪表未校正或校正不合格1检查操作间近期的尘埃粒子检测报告；检查车间近期的沉降菌、浮游菌测试报告中操作间的数据；仪器仪表确认；仪器仪表周期性校正13低否环境质量（尘埃粒子）环境质量（沉降菌、浮游菌）21操作间操作间清场不合格产品污染；产品混淆3上班次未清场；清场方法不正确；人员质量意识不强1生产前检查确认；环境标准管理规程13低否操作间清场、清洁验证22加工设备检查振荡筛运转不正常无法正常生产2振荡筛搅拌电机运转不正常；振荡筛有杂音1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证23工艺关键控制点原辅料外观异常原辅料不合格3厂家不合格；运输过程中保存不当；物料领用未严格执行物流标准管理规程1目检13低否无24原辅料粒度原辅料不合格3使用筛网目数不当；细度标准不适用1车间工艺质量员检查13低否筛目验证25配料过程查看设备移动伸缩提升加料机运转不正常设备损坏；无法生产2员工未检查；员工未及时加油；设备损坏；行程开关损坏1设备每天点检一次；生产前