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二甲双胍金标准二甲双胍金标准•庆祝二甲双胍（格华止）临床研究和应用50年•庆祝二甲双胍（格华止）临床研究和应用50年导言全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病(2005)Goat’srue–Frenchlilac–Italianfitch–Spanishsainfoin:gallegaofficinalisandmetformin:theEdinburghconnection.TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh,35,258-260TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(vol.XX1,published1772)山羊豆素的发现出版于18世纪后半叶的《植物界》中有关山羊豆的记载二甲双胍山羊豆素(2005)Goat’srue–Frenchlilac–Italianfitch–Spanishsainfoin:gallegaofficinalisandmetformin:theEdinburghconnection.TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh,35,258-260TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(vol.XX1,published1772)1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。”“更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。”“Themoderndiabeticwithdietandinsulinmakesitexceedinglydifficulttoestimatethevalueofanynewmethodoftreatment.”“Moreimportantistheprobabilitythatit(synthalin)istheforerunnerofotherandbetterpreparationswhichonecangivebymouthandwhichtoacertaindegreewillreplaceinsulin.”早期临床研究的意义山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础磺酰脲类的“意外低血糖事件”二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。MarcelJanbon在临床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床双胍类药物的“降糖副作用”同时，Curd同样开发出一种具有双胍结构的抗疟疾药物，而其衍生物——二甲双胍也在南非有效地用于治疗流感。当时便已发现，双胍类可以影响血糖但不会引起严重的毒副作用口服降糖药：迷茫和寻觅(1942)Accedentshypoglycemiquesgravesparunsulfamidothiodiazol(leVK57ou2254RP).MontpellierMedical,441,21-22(1950)N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyldiguanide,aderivativeofproguanilhighlyactiveinavianmalaria.BritishJournalofPharmacologyandChemotherapy,5,438-444逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景平均最大变化值正常范围(4~6.1mmol/L)最大平均变化-2.3mmol/L在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究(1961)TreatmentofdiabetesmellituswithNN-dimethildiguanide.LaMedecinenFrance,September,29-37(1961)TraitementdudiabetesucreparleNNDimethylbiguanideexpericencede177cas.SemainedesHopitaux,37,247-254二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果其它双胍类药物具有大量副作用,导致对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床逐渐停用研究证实：双胍类药物在化学特性和生物作用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差异反应停事件：所有的新药在临床应用之前均应作致畸性试验UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双胍能增加患者死亡引起人们对二甲双胍临床应用的担忧挑战解决结果Aron实验室记录了超过10万次分娩的详尽资料，没有证据显示在这些个体中存在有新生儿的缺陷或者围产期的异常死亡等方面的问题随后的UKPDS第34研究证实：二甲双胍具有心血管方面的保护作用(1959)ClinicalexperiencewithDBI(phenformin)inthemanagementofdiabetes.CanadianMedicalAssociationJournal,80,773-778(1960)Clinicalevaluationofphenformin(DBI)inofficepractice.JournaloftheAmericanMedicalAssociation,174,474-480(2004)Metformininobstetricandgynecologicpractice:areview.Obstetrical&GynecologicalSurvey,59,118-127UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.(199)Efficetofintensivebloodglucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes(UKPDS34).Lancet,352,854-865Sterne的遗产在以胰岛素或胰岛素促分泌剂为主流的糖尿病治疗时代，Sterne、Aron及Aron实验室继承人充满热情、坚持和科学的态度使二甲双胍（格华止）积累了宝贵的财富，取得了今天的成功二甲双胍（格华止）影响膜性结构功能以改善胰岛素抵抗的机制二甲双胍胰岛素葡萄糖包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。(2000)Evidencethametforiinexertsitsanti-diabeticeffectsthroughinhibitionofcomplex1fothemitochondrialrespiratorychain.BiochemicalJournal,348,607-614;(2002)Obligatoryrolefomembraneeventsintheregularotyeffectofmetforminontherespiratorychainfuction.BiochemicalPharmacology,63,1259-1272;2003)Reducinginsulinresistancewithmetformin:theevidencetoday.Diabetes&Metabolism,29,6S28-6S35;(1993)Invivometformintreatmentamelioratesinsulinresistance:evidenceforpotentiationfoinsulin-reducedtranslocationandincreasedfunctioanlactivityofglucosetransportersinobese(fa/fa)Zukerratadipocytes.Endocrinology,133,304-311;(1998)Potentiationeffectofmetforminoninsulin-inducedglycogenuptakeandglycogenmetabolismwithinxenopusoocytes.Diabetologia,41.2-8;(2002)MetforminincreasesAMP-activatedproteinkinaseactivityinskeletalmuscleofsubjectswithtype2diabetes.Diabetes,51,2074-2081二甲双胍（格华止）可改善红细胞膜的流动性二甲双胍对健康受试者和接受口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病(T2DM)患者红细胞膜流动性的影响大量的研究显示，二甲双胍可以增加人细胞膜的流动性(1997)Actionofmetforminonerythrocytemembranefluidityinvitroandinvivo.EuropeanJournalofPharmacology,337,103-110九十年代苏格兰的临床研究二甲双胍和磺脲类药物对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的影响包含11项研究的荟萃分析证实二甲双胍具有磺酰脲类相同的抗高血糖效应(1995)Worldwideexperienceofmetforminasaneffectiveglucose-loweringagent:ameta-analysis.Diabetes-MetabolismReviews,11(Suppl1),S57-S62.糖尿病的进行性决定了需要增加降糖治疗力度英国糖尿病前瞻研究证实：二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后7~8年逐渐消失加量Or加药加量Or加药(1998)Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes(UKPDS34).Lancet,352,854-865;(1998)Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33).Lancet,352,837-853二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d九十年代美国对二甲双胍（格华止）的剂量-效应研究二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系二甲双胍与FPG的剂量-效应关系EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.AmJMed1997;103:491二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究联合用药的必要性单药治疗中血糖随时间的变化的研究，英国糖尿病前瞻性研究第49项已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化在2型糖尿病患者中进行的随机双盲研究，比较了二甲双胍和格列本脲单药治疗以及联合用药治疗对血糖控制的效果二甲双胍单药治疗对之前未用药者有效,之前使用过磺脲类治疗效果欠佳患者需联合用药控制血糖(1995)Efficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabet