谢雯：护肝治疗药物的优化选择

肝病治疗药物的优化选择北京地坛医院谢雯要点肝内胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制保肝药物的优化选择方案临床上常见的几种保肝药物思美泰®多重作用机制，全面保护肝细胞慢性乙型肝炎防治指南肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标(Ⅱ-2，II-3)联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物微管道：相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的0.5–1m微绒毛：肝细胞毛细胆管面，突入管腔相邻肝细胞膜形成由紧密连接,桥粒组成的连接复合体,封闭毛细胆管周围的细胞间隙,防止胆汁外溢Heringcanal,卵圆细胞胆管上皮细胞胆管的初级结构胆囊及输胆管道胆管树内无机械性梗阻时,胆汁流速减缓,导致肝脏和血液内胆汁成分以及胆管酶潴留的病理现象胆汁成分胆红素,胆汁酸盐胆管酶碱性磷酸酶(ALP)谷氨酰转肽酶(-GT)胆汁淤积(Cholestasis)定义胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993肝外胆汁淤积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁淤积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞，胆小管形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁淤积，梗阻未能解除胆汁淤积(IHC)的分类胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管肝细胞胆汁炎症,药物酒精,胆酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP囊性纤维化PBC胆石肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积胆红素的转运代谢非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经Disse间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞后,由胞质载体蛋白Y和Z携带运到光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突bilirubin多种原因导致肝内胆汁淤积陈贻胜.中华消化杂志2000；20（5）：335－336胆汁淤积药物、激素肝硬化（病毒性、自身免疫性、酒精性）肝炎(病毒性、自身免疫性、酒精性）外科手术休克、全身性感染良性复发性肝内胆汁淤积新生儿胆汁淤积肝内胆管病变(原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、移植物排异、结节病）全胃肠外营养妊娠外科手术全肠外营养慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC发生率％0204060804354肝硬化6732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520肝细胞摄取、转运功能↓胆汁粘稠性↑胆管阻塞微粒体功能↓胆酸羟化↓肝细胞膜结构改变、膜流动性↓Na+-K+-ATP酶↓肝细胞骨架功能和完整性受损毛细胆管收缩无力胆汁淤积许国铭中华消化杂志2000；20（5）：336肝内胆汁淤积形成机制HepaticcytokineproductioninsepsisandextrahepaticbacterialinfectionsGeierAetal.2006NatClinPractGastroenterolHepatol3:574–585Overviewofhepatocellular,ductularandductallevelsofcholestasisinextrahepaticbacterialinfectionsandsepsisGeierAetal.2006NatClinPractGastroenterolHepatol3:574–585胆红素升高是胆汁淤积常见的临床特征胆汁淤积时胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸”胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高”候金林,黄疸的鉴别诊断胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤胆红素↑肝损伤肝脏供血不足细胞缺血、缺氧产能障碍线粒体氧化磷酸化↓ATP↓内毒素↑细胞因子炎症分子↑氧自由基微循环障碍TNF-αNOIL-1,6,8白三烯枯否细胞↓王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制。中国综合临床。2004年8月第20卷第8期申耀宗梗阻性黄疸对肝脏的影响《医师进修杂志》1997年9月第20卷第9期胆汁淤积引起肝细胞损伤的关键环节肝内胆汁淤积通过多种机制引起肝细胞损伤内毒素导致肝脏损伤•内毒素直接损伤肝细胞•通过激活Kupffer细胞、TNF、IL、活性氧自由基损伤肝细胞肝脏有效血流量减少导致肝脏损伤•细胞骨架受损，血液动力学改变，肝细胞缺血缺氧•ATP生成减少，Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞膜流动性受损氧自由基介导的肝脏损伤肿瘤坏死因子（TNF）的作用肝细胞钙稳态失调•引起生物膜结构的破坏•激活Ca+-ATPase，影响线粒体功能，能量储备耗竭刘海，临床肝胆病杂志，1996年第12卷第3期胆汁淤积时的肝脏生化改变高胆红素血症对机体其它器官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理《临床外科杂志》1996年第4卷第1期保护肝细胞，早期、快速、持久降低胆红素并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节胆红素↑肝损伤胆汁淤积的诊断肝内胆汁淤积的药物治疗利胆药：S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、熊去氧胆酸、消胆胺、苯巴比妥、利福平、中药免疫抑制剂：皮质激素、甲氨喋呤(MTX)、环孢素A抗纤维化药物：对症治疗药物：止痒纠正脂溶性维生素缺乏多重作用机制简化用药疗效确切安全性高肝病治疗药物的优化选择常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺甘蛋氨酸**转甲基和转硫基和丙氨化作用：改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.**郑培良《中国临床医生》2001年第29卷第4期思美泰®具有多重作用机制，全面保护肝细胞磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子机制不详？腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性思美泰®减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝思美泰®恢复丙氨化作用促进肝细胞复制、组织再生思美泰®抑制炎症因子对肝细胞的损伤Z.Songet3.HenarHevia,HEPATOLOGY,Vol.39,No.4,2004*与单用LPS相比P0.05;**P0.01思美泰®抑制炎症因子对肝细胞的损伤Z.Songetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol284:G949–G955,2003*P0.05思美泰®显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平0510152030'12468分钟或小时ROS的变化（％）正常对照腺苷蛋氨酸+乙醇乙醇******思美泰®对活性氧族物质（ROS）的作用*与单用乙醇组相比P0.05MaríadelPilarCabrales-Romero,WorldJGastroenterol2006March28;12(12):1895-1904总胆红素(mol/L）结果显示，口服思美泰®能维持肝功能，而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上升趋势010203040500210周SAMe持续治疗SAMe静注2周后改用安慰剂012345G.Manzilloetal,DrugInvestigation1992;4.(Suppl.4):90-100*****p0.05,**p0.01*ALP(katl/L）0210周思美泰®长期治疗，降低胆红素更持久总胆红素(mol/L）010203040500210周临床病例1男性,48岁,糖尿病史3年,乏力,纳差,尿黄1周ALT1000U/L,TBil205mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积，脾稍大PTA33.3%，44.3%，1周后92.8%血糖持续6.5mmol/L常规抗炎退黄治疗第2周Dexamthason短程冲击3天第7周思美泰2.0g序贯治疗4周病例1：实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院24271852314.9167.4158286第1周32890350.1211.2131230第2周7987379.0233.3124176第3周119137390.4232.4第4周5489289.4183.3148105第6周53101290.4208.214839第8周3861154.2111.411971第9周3353107.482.913313第11周484254.039.99826临床病例2男性，57岁，糖尿病史10年，乏力，纳差，尿黄5天入院门诊ALT1000U/L,，TBil205mol/L抗HEV(+)B超：肝弥漫性病变，胆汁淤积血糖持续9mmol/L常规抗炎退黄治疗第2周思美泰2.0g序贯治疗病例2：实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院990685214.4165.4194280第2周23677604.2410.6205127第3周5442450.3307.321865第4周5665256.7182.624822第5周4142138.1101.721313第6周273091.167.614713第7周202064.049.014810第8周332853.638.41479病例1、2的血清胆红素变化010020030040050060070012345678910RankProductCompanyMATQ12007RMBMShare%Growth%1HEPTODINGSK33818.219.72ZADAXINSCICLONE1407.59.43HEPSERAGSK1236.6270.54DAIDINGTJ.PHARM.INST.TDC1095.9202.67BARACLUDESQUIBB1065.7-5PEGASYSROCHE965.2110.56SINOGENSZ.KEXING573.17.78GANLIXINJIANGSUTIANQING452.4-0.99ESSENTIALESANOFI-AVENTIS442.453.210ANFERONTIANJINLIDA301.62.511INTRON-ASCHERINGPLOUGH271.411.912ROFERON-AROCHE120.6-46.0SELECTEDTOTAL1,12760.854.1TOTALCHBMARKET1,85410025.107年乙肝治疗药物市场分析腺苷蛋氨酸Ademetionine:思美泰Transmetil适应症：治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积剂量和用法：初始治疗：采用思美泰粉针剂进行初始治疗，最初两周每天肌肉或静脉注射500~1000mg维持治疗：采用思美泰500mg肠溶片进行维持治疗，每天口服1000~2000mg禁忌症：对本药过敏者妊娠期和哺乳期：本药可用于妊娠期和哺乳期药物相互作用：目前尚不了解有