第二十七章_调血脂药与抗动脉粥样硬化药

第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs1.高脂蛋白血症1）血脂及血脂的种类2）高脂蛋白血症的分类2.调血脂药与抗动脉粥样硬化药分类1）调血脂药2）抗氧化剂3）多烯脂肪酸4）黏多糖和多糖类本章内容一、血脂与脂蛋白血脂包括胆固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）和游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。脂蛋白由血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。高脂蛋白血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑第一节调血脂药调血脂药按其药理作用可以分为以下三类第一类：降低TC和LDL的药物。主要有他汀类、胆汁酸结合树脂和酰基辅酶A胆固醇基转移酶（ACAT）抑制药。第二类：降低TG及VLDL的药物。主要有贝特类、烟酸、阿昔莫司。第三类：降低LP（a）的药物。主要有烟酸、阿昔莫司等。一、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类他汀类的药理作用机制在于抑制羟甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，故又称HMG-CoA抑制剂。本类药主要有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。【体内过程】他汀类药物一般吸收较好大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少分由肾排出。【药理作用】1．调血脂作用及作用机制他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成，继而起到降低TC和LDL的作用。作用机制简图2．非调血脂作用*改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性*抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡*减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小*降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应*抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能*抑制血小板聚集和提高纤溶活性等【临床应用】1.主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高TC血症。2.用于肾病综合征3.预防血管成形术后再狭窄4.预防心脑血管急性事件【不良反应及注意事项】较少而轻。大剂量应用时，患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高；偶有横纹肌溶解症,与贝特类（如吉非贝特）、烟酸类、红霉素、环孢素等合用可加重，应引起重视。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。【药物相互作用】与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。（二）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。本类药有考来烯胺和考来替泊。【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb，用于Ⅱb型高脂血症患者时，应与降TG和VLDL药物配合使用。对家族性杂合子高脂蛋白血症有效，但对纯合子家族性高胆固醇血症无效。【不良反应】不良反应较轻且少由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制药甲亚油酰胺能抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)，阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型高脂蛋白血症。不良反应轻微。（四）新型胆固醇吸收抑制药依折麦布它能作用于小肠细胞刷状缘，抑制肠内胆固醇的吸收，从而达到降低血中TC、LDL的目的。该药主要应用于Ⅰ-Ⅴ各型高脂血症，以及原发性高胆固醇血症等。不良反应较轻微。主要降低TC和LDL的药物的调脂临床应用小结：1、该类药物都可应用于Ⅱ高脂血症，他汀类还可用于Ⅲ，新型药可用于所有类型2、该类药物不良反应轻微二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类(苯氧芳酸衍生物）贝特类药物的作用机制尚不明确目前常用的贝特类：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特等。【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部分在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。【作用机制】可能为*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运*促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α，调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。【临床应用】Ⅲ型高脂蛋白血症、混合型高脂血症原发性高TG血症【不良反应及注意事项】主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。（二）烟酸（nicotinicacid）【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出t1/220～45分。【药理作用及作用机制】烟酸能降低血浆TG和VLDL，降低LP（a)，其机制在于降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL以及TG的合成与释放。【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。阿西莫司（acipimox）化学结构类似烟酸，体内过程、药理作用均与烟酸类似。为广谱调血脂药。主要降低TG及VLDL的药物的调脂临床应用小结：1、都可用于混合型高脂血症，以及Ⅳ高脂蛋白血症。2、烟酸及阿昔莫司为广谱调血脂药。三、降低LP（a）的药物该类药物有烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等。临床应用：该类药物能降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。第二节抗氧化剂氧自由基（oxygenfreeradical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。常用抗氧化剂有普罗布考、维生素E及维生素C普罗布考（丙丁酚）【体内过程】口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。【药理作用及机制】阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（LPO）的产生，调节血脂、减缓动脉粥样硬化。作用机制多而复杂，与其抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。【临床应用】用于各型高胆固醇血症（包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症），继发于肾病综合征、尿病的Ⅱ型脂蛋白血症等。【不良反应】不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。第三节多烯脂肪酸多烯脂肪酸又称多不饱和脂肪酸，按其结构分为n-3型多烯脂肪酸和n-6型多烯脂肪酸。（一）n-3型多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和α-亚麻酸。主要用于防治心脑血管疾病、治疗高TG型高脂血症、改善心梗患者预后状态。二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（LA)和γ-亚麻酸（γ-LNA）。常用月见草油（eveningprimroseoil）和亚油酸。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。第四节黏多糖和多糖类该节药物主要有低分子量肝素、天然类肝素（如硫酸乙酰肝素）酸性糖酯类（如糖苷酯），临床主要用于缺血性心脑血管疾病。调血脂药降低TC和LDL降低TG及VLDL降低LP（a）他汀类胆汁酸结合树脂贝特类烟酸烟酸洛伐他汀考来烯胺吉非贝齐阿昔莫司阿昔莫司辛伐他汀考来替泊非诺贝特氟伐他汀苯扎贝特阿伐他汀抗氧化剂多烯脂肪酸粘多糖与多糖类普罗布考EPA、DHA低分子量肝素VitE、VitC亚油酸、γ-亚麻酸天然类肝素调血脂药与抗动脉粥样硬化药小结