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李继辉药品生产质量管理规范（2010年修订）GMP实施指南ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议）Q10制药质量体系ISO9001：2008质量管理体系一、质量体系的概念管理体系：建立方针和目标并实现这些目标的体系。（GB/T19000-2008基础和术语）质量管理体系：在质量方面指挥和控制组织的管理体系。二、质量体系的发展阶段第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。不足：质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。（灯检）第二阶段：是对生产过程的质量控制阶段，强调产品质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品生产的全过程进行质量控制，即对产品生产过程中影响产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品的质量提供了进一步的保证。第三阶段：是建立并有效实施质量管理体系的阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期（包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。开发技术转移生产产品终止●原料药开发●给药系统开发●制剂开发●生产工艺开发●试验用药开发及规模放大●分析方法开发●新产品由开发转移至规模生产●不同生产厂或实验室间转移●物料供应●质量控制质量保证●厂房设施设备配备●产品放行●产品的生产(包括包装和贴标签）●储存和发货（不包括经销商行为）●文件的保存●产品留样●产品评估和报告的延续药品生命周期各阶段涉及的具体活动三、质量体系的组成要素1、工艺性能和产品质量监控体系有效的监控体系保证了持续性工艺性能和控制，以满足产品质量和确定持续改进的范畴。开发技术转移生产产品终止整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略。工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的指示。转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略。应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域。一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施。表1：工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用2、纠正措施和预防措施体系(CAPA)投诉不合格召回偏差（OOS）内部审计（自检）官方检查缺陷产品回顾风险评估开发技术转移生产产品终止产品研发阶段应用CAPA，对项目进行反复论证设计、改进。反馈信息，持续改进。运用CAPA，并评估其效果。在产品终止后，应继续CAPA。应考虑还在市场上的产品的影响及可能会受到影响的产品。表2：纠正措施/预防措施在整个产品生命周期内的应用3、变更管理体系持续改进，工艺性能和产品质量监控及CAPA都会驱动变更。为了适宜地评估，批准和实施这些变更，应建立有效的变更管理体系。变更管理体系确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。原辅料的变更标签和包装材料的变更处方的变更生产工艺的变更生产环境（或场所）的变更质量标准的变更检验方法的变更有效期，复检日期，贮存条件或稳定性方案的变更验证的计算机系统的变更厂房、设备的变更公用系统的变更产品品种的增加或取消清洁和消毒方法的变更开发技术转移生产产品终止变更是开发过程的固有部分，应对变更形成文件；变更管理流程的正式程度应从产品开发开始逐级加强。变更管理体系应当提供技术转移活动过程中调整的管理和文件化。对于商业化生产，应有正式的变更管理体系。产品终止后的任一变更均需通过变更管理体系。表3：变更管理体系在整个产品生命周期内的应用4、工艺性能和产品质量的管理回顾管理回顾应保证在整个生命周期内工艺性能和产品质量得到了管理。根据公司的规模和复杂性，管理回顾可以是不同管理层次的一系列回顾，且要有及时有效的沟通和上报流程以使质量问题能被合理地上报至管理高层并得到审核。《指南》中的其他内容（质量保证要素）：1、偏差管理任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况（《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）第二百五十条）偏差是质量体系中“不符合（不合格）”定义的一部分。偏差的分级：严重、重大、次要偏差处理流程：发现、报告、分类、调查、纠正预防、关闭、记录等。偏差处理时限：偏差调査和处理时限是衡量偏差调査处理的及时性的两个关键指标。什么是“及时”，如何定义“及时”？2、投诉3、召回4、自检四、质量体系的要求1、文件要求1.1质量管理体系文件应包括：1）形成文件的质量方针和质量目标；2）质量手册；3）形成文件的程序和记录。1.2质量手册1）质量管理体系的范围，包括任何删减的细节和正当的理由；（ISO9001：2008）2）为质量管理体系编制的形成文件的程序或对其引用；3）质量管理体系过程之间的相互作用的表述。过程：所有与产品生产有关的活动。1.3文件控制1）文件发布前应得到批准；2）必要时对文件进行评审与更新，并再次批准；3）确保文件的更改和现行修订状态得到识别；4）确保在使用处可获得适用文件的现行版本；5）确保文件保持清晰，易于识别；6）确保组织所确定的策划和运行质量管理体系所需的外来文件得到识别，并控制其分发；7）防止作废文件的非预期使用，如果出于某种目的而保留作废文件，对这些文件进行适当的标识。1.3.1外来文件：非本公司范围内产生的文件。1.3.2外来文件的类别：1）与公司产品相关的法律法规，如国家、地方法律法规，国家、行业强制性或推荐性标准；（药典）2）与公司产品相关的国际、国内、行业、其它企业标准等，如技术标准，产品标准等；3）顾客提供的与产品相关的技术、质量等标准及技术准则，如图纸、技术规范等；4）相关质量管理体系标准，工具书等（检验操作规范，GMP指南）。1.4记录控制企业应编制形成文件的程序，以规定记录的标识、贮存、保护、检索、保留和处置所需的控制。记录应保持清晰、易于识别和检索。书写错误不要用刀片去刮——欲盖弥彰。2、管理职责2.1管理承诺最高管理者应通过以下活动，对其建立、实施质量管理体系并持续改进其有效性的承诺提供证据：1）向组织传达满足顾客和法律法规要求的重要性；2）制定质量方针；3）确保质量目标的制定；4）进行管理评审；5）确保资源的获得。2.2以顾客为关注焦点最高管理者应以增强顾客满意为目的，确保顾客的要求得到确定并予以满足。后工序是前工序的“顾客”。2.3质量方针最高管理者应确保质量方针：1)与组织的宗旨相适应；2)包括对满足要求和持续改进质量管理体系有效性的承诺；3)提供制定和评审质量目标的框架；5)在组织内得到沟通和理解；6)在持续适宜性方面得到评审。质量方针示例：我们致力于自己工作环境中的质量。我们将制定明确的要求，并且交付高质量的产品和服务给我们的客户和生意伙伴。我们将要求我们的外部承包商和供应商采纳我们的质量规定。我们每一个人都必须第一次就把工作做正确。质量是每一个人的责任。我公司的质量方针：安全生产为根本，产品质量为核心，规范管理为手段，持续改进为方向，人民群众用药安全有效为目标2.4策划2.4.1质量目标质量目标应是可测量的，并与质量方针保持一致。质量目标需要分解到各部门。1）产品上市标准高于法定标准2）确保药品GMP检查（内审与外审）无严重缺陷3）公司产品出厂合格率100%，顾客满意率98%，稳定性考查完成率100%4）市场投诉处理率100%5）每月重大偏差≤1起，次要偏差≤5起6）关键岗位培训考试合格率100%，新员工上岗培训合格率100%7）仪器设备保养完好率达到98%2.4.2质量管理体系的策划最高管理者应确保：1)对质量管理体系进行策划，以满足质量目标以及标准（ISO9001：2008）的要求。2)在对质量管理体系的变更进行策划和实施时，保持质量管理体系的完整性。2.5管理评审最高管理者应按策划的时间间隔评审质量管理体系，以确保其持续的适宜性、充分性和有效性。评审应包括评价改进的机会和质量管理体系变更的需求，包括质量方针和质量目标变更的需求。应保持管理评审的记录。年终总结大会。3资源管理3.1资源提供组织应确定并提供以下方面所需的资源：1)实施、保持质量管理体系并持续改进其有效性；2)通过满足顾客要求，增强顾客满意。3.2人力资源3.2.1总则基于适当的教育、培训、技能和经验，从事影响产品要求符合性工作的人员应是能够胜任的。注：在质量管理体系中承担任何任务的人员都可能直接或间接地影响产品要求符合性。3.2.2能力、培训和意识1)确定从事影响产品要求符合性工作的人员所需的能力；2)提供培训或采取其他措施以获得所需的能力；3)评价所采取措施的有效性；4)确保组织的人员认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标做出贡献；5)保持教育、培训、技能和经验的适当记录3.3基础设施3.4工作环境（GMP第四章厂房与设施）4产品实现4.1产品实现的策划1）质量标准2）工艺规程、设施设备、人员3）验证、确认、监控、检验、稳定性考察4）记录（批生产、批包装、批检验记录）4.2与顾客有关的过程4.2.1与产品有关的要求的确定4.2.2与产品有关的要求的评审4.2.3顾客沟通1)产品信息2)问询、合同或订单的处理，包括对其的修改（销售客户）3)顾客反馈，投诉、抱怨（患者、销售公司）4.3设计和开发（研发）……4.4采购4.4.1采购过程组织应确保采购的产品符合规定的采购要求。对供方及采购产品的控制类型和程度应取决于采购产品对随后的产品实现或最终产品的影响。第255条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。保存供应商审计的原始资料和记录。4.4.2采购信息采购信息应表述拟采购的产品，适当时包括：1)产品、程序、过程和设备的批准要求：2)人员资格的要求；3)质量管理体系的要求。4.4.3采购产品的验证原料、辅料、包装材料，设备、配件等等都需要按照事先批准的标准进行验收和检验，确保所采购的产品符合组织的要求。4.5生产4.5.1生产活动应在受控条件下进行，包括：1)获得产品信息；2)经批准的操作程序；3)适当的生产设备；4)在线监控和检验设备；5)实施监控和检验；6)实施产品放行、销售和售后服务。4.5.2生产过程的确认当一个工序的产品不能由后续的监控或检验加以验证，使问题在产品使用后才显现时，应对任何这样的过程实施确认。确认应证实这些过程实现预期结果的能力。例如：无菌生产工艺的培养基灌装试验，最终灭菌产品的灭菌工艺验证，滤器的起泡点试验。GMP第七章确认与验证第138条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第139条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。4.5.3标识和可追溯性GMP第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用