离子通道与心律失常

离子通道与心律失常急诊科梁军一、心肌细胞离子通道心肌细胞离子通道•离子通道是跨越整个磷脂双分子层的巨型大分子结构孔道。•性质：通透性、选择性、门控机制。•特点：高效、没有衰减、和高能磷酸基水解不相关。心肌细胞离子通道•内向整流钾通道（IK1）•电压依从性快钠通道（INa）•瞬时外向电流（Ito）•延迟整流钾通道（IK）•电压依赖性快钙通道（IT-Ca）•电压依赖性慢钙通道（IL-Ca）•钠-钙交换电流（INa-Ca）•Ach化学门控钾通道（IKAch)•ATP依从性钾通道（IkATP)•起搏电流（If)•Cl-通道（ICl）•晚钠电流（lateINa）•瞬间内向电流（Iti）心肌细胞离子通道心肌细胞离子通道钠通道失活机制心肌细胞离子通道缝隙连接模型心肌细胞离子通道钠-钾泵二、离子通道与心脏的电活动离子通道与心脏的电活动心室肌动作电位离子通道与心脏的电活动离子通道与心脏的电活动Na+Na+-电压依从性快钠通道（INa）-Na+Na+Na+Na+++心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）-离子通道与心脏的电活动K+K+K+-+-+K+K+K+主要表现在心房肌和心室肌的外膜侧,Ito主要形成动作电位的复极Ⅰ期。可被4-胺基吡啶(4-AP)阻断,也可被奎尼丁及其它一些药物阻断。瞬时外向电流（Ito）离子通道与心脏的电活动Ito在心室内中外膜不同分布的分子基础离子通道与心脏的电活动DiDiegoetal.AmJPhysiol271:H548-H561,1996离子通道与心脏的电活动-+-+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极（窦房结、房室结）★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平台期钙内流★平滑肌细胞紧张性Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性钙通道（ICa）-+离子通道与心脏的电活动减少INa和/或ICa对右心室外膜Ito优势产生的动作电位穹隆丢失的影离子通道与心脏的电活动K+K+K+-+-+K+K+K+抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ik钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。延迟性整流钾通道(Ik)离子通道与心脏的电活动(IKsBlocker)离子通道与心脏的电活动延迟整流性钾电流（IK）快速激活成分（IKr）慢速激活成分（IKs）基因和定位HERG，定位在m11,h7q35-36mink+KvLQT1，定位在h21q22+h11p15.5电流特征快速激活，电导~10pS,内向整流缓慢激活，电导~5pS,无内向整流或外向整流电流衰减现象无有异丙肾上腺素与温度无影响增强心率心率慢时增强心率快时增强主要阻滞药Dofetilide,E-4031,索他洛尔，奎尼丁Amiodarone,Indapamide离子通道与心脏的电活动–35mV–85mVIf受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。起搏电流（If)离子通道与心脏的电活动J波形成的机理：J波与心外膜心肌细胞动作电位的1相切迹行对应。心外膜心肌细胞动作电位的1相切迹与Ito电流相关。J波变化的特点呈Ito电流依赖性离子通道与心脏的电活动ST段抬高机制:以前：损伤电流除极受阻现在：心室复极平台期心内膜和心外膜间的电位差是ST段抬高的重要机制离子通道与心脏的电活动动作电位在复极过程中所伴随的继发性除极，称为后除极。早期后除极（EAD）是指发生在动作电位2，3相的膜电位震荡。延迟后除极（DAD）是指发生在动作电位4相的膜电位振荡。离子通道与心脏的电活动后除极振幅的决定因素早期后除极发生于基础心率减慢的基础上，心率越慢EAD幅度越大。延迟后除极发生于基础心率加快的基础上，心率越快，幅度越大。离子通道与心脏的电活动与QT间期有关的离子通道影响QT间期变化的机制离子通道与心脏的电活动T波及T波异常的细胞电生理机制和离子基础2相折返•心肌细胞复极存在明显药理及电生理异质性。•心外膜层心肌动作电位的特性：正常时，心外膜层心肌细胞动作电位特性是0相幅度较低，复极1相尖峰和2相圆顶状明显，完全复极结束于T波顶峰，其APD相对较短,而且易受一些因素影响。心外膜层心肌细胞动作电位呈典型尖峰和圆顶状主要与Ito有关，且右心室含Ito较左心室明显。•心内膜层心肌动作电位特性：0相幅度较心外膜心肌高，APD相对较长，而动作电位切迹不明显。这主要是由于心内膜层心肌细胞的Ito分布很少，致使动作电位缺乏尖峰和圆顶形的特征。•心脏中层心肌（M细胞）动作电位特性：M细胞也含有较多Ito，APD较前两者为长，且具有显著的慢频率依赖性和对某些药物不适当延长的特殊反应。在缓慢心率或某些药物作用下，其APD显著延长，致使心室肌跨壁复极离散度（TDR）增大，而产生早期后除极（EAD）。M细胞对细胞内Ca2+水平十分敏感,这是易诱发EAD和延长APD的离子基础。2相折返•正常时，心外膜复极结束最早，M细胞最晚，故APD心外膜层心肌细胞最短，M细胞最长,心内膜层介于二者之间，复极差异很小。2相平台期反映在体表心电图上ST段呈正常的等电位线、T波直立。此时离子活动以慢钙内流（ICa）为主，Ito相对较慢。•3种心肌细胞对某些药物和病理情况的反应不同,可使心外膜APD缩短，2相平台丢失，而心内膜2相平台仍存在,APD不缩短,导致跨壁电压梯度（TVG）、TDR和有效不应期（ERP）增大。体表心电图呈现ST段抬高、T波倒置及显著性J波，也由于心肌电异质性增加，发生折返性心律失常。•折返发生与复极2相平台丢失有关，故称为2相折返。2相折返2相折返Antzelevitchetal.JACC28:1836-1848,19962相折返LukasandAntzelevitch.CardiovascRes32:593-603,19962相折返50mV1mVEndoEpi2Epi1ECGControlTerfenadineTerfenadine(5mM)ABCDFishandAntzelevitch,HeartRhythm1:210-217,2004TerfenadineTDREDR100msec钠钙电流阻断产生的ST段抬高和2相折返2相折返LukasandAntzelevitch.CardiovascRes32:593-603,1996[Drug][Drug][Drug]多型性室速PolymorphicVT(PVT)IKr,IKs,IK1,Ina,ICaIAch,IK-ATPICaINaItoINaICaItoQTQTQTTDRTDRTDRTdPPVTPVTLongQTSyndromeBrugadaSyndromeERSyndrome[Disease][Disease][Disease]msecchangeTDRthresholdforReentry+离子通道与心脏的电活动TDR=Tpeak-TendYanandAntzelevitch.Circulation.98:1928-36,1998Antzelevitchetal.JCardiovascElectrophysiol.1999;10:1124-52.心外膜心室肌细胞平台和M细胞平台间出现电位差时，T波开始，当前者复极完毕，两者的电位差最大时，T波达到顶峰(Tpeak)；心内膜下心室肌的复极限制了T波幅值的高度；当M细胞复极完毕，T波也结束(Tend)。Tpeak_Tend的差异反映了心外膜下心室肌细胞和M细胞APD的差异,可以作为跨壁复极离散度(TDR)的一个指标。三、原发的离子通道异常原发的离子通道异常•先天性LQTs•Brugada综合征•短QT综合征•特发性室颤•特发性病窦综合征•特发性房-室阻滞•婴儿猝死综合征•儿茶酚胺性多形性室性心动过速(家族性多形性室速)•致心律失常性右室发育不良•家族性心房颤动先天性LQTs综合征•特点：是Q-T间期明显延长，易发生扭转型室速、昏厥、甚至猝死，根据基因特点将其分为LQTsl~12型。•心电图：QTc≥0.48s;T波:LQT1为宽大T波，LQT2为低振幅顿挫T波，LQT3为晚发高尖狭窄T波。LQT4和LQT7是双相T波或U波•临床：尖端扭转性室速-晕厥-猝死、或仅有晕厥、仅有QTc延长或临界值、或无任何症状。部分休息时QT正常，发作时亦显示延长•诱发因素：LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惧、紧张、声音刺激等)，而LQT3多在安静(如睡眠)时发作先天性LQTs综合征ChromosomeGeneIonChannel•LQT111KCNQ1,KvLQT1$IKs•LQT27KCNH2,HERG$IKr•LQT33SCN5A,NaV1.5#LateINa•LQT44Ankyrin-B,ANK2#Cai,#LateINa?•LQT521KCNE1,minK$IKs•LQT621KCNE2,MiRP1$IKr•LQT717KCNJ2,Kir2.1$IK1•LQT86CACNA1C,CaV1.2#ICa•LQT93CAV3,Caveolin-3#LateINa•LQT1011SCN4B,NavB4#LateINa•LQT117AKAP9,Yotiao$IKs•LQT1220SNTA1,a-1Syntrophin#LateINa先天性LQTs综合征Ikr、Iks等钾外流减少或钙内流增加-钙超载，早期后除极诱发的2相折返。还见于陈旧性心梗、慢性心衰、心室肥厚和各种药物所致的QT间期延长。先天性LQTs综合征•治疗：1.β阻滞剂：LQT1和LQT2患者TdP和猝死多发生在激动或兴奋时，与儿茶酚胺有关。目前常用心得安，氨酰心胺，美多心胺。β阻滞剂对LQT1最有效，对LQT2次之，对LQT3更不理想。另外QTc＞500ms及7岁前即发病者预示β受阻滞刘效果差。2.钠电流阻滞剂：美西律、氟卡尼使QTc缩短,在LQT3较LQT1和LQT2有效。美西律可为LQT1、LQT2的补充治疗。氟卡尼对LQT3可能有较好前景3.心脏起搏：起搏对心动过缓/长间歇依赖性心律失常如LQT3有效。4.左侧心脏交感神经切除术(LCSD)5.ICD治疗：高危、发生过恶性心律失常、反复晕厥者，安装ICD。Brugada综合征•是由编码心肌离子通道基因突变引起遗传性离子通道疾病。•心脏结构正常。•特征性V1-3导联ST段呈穹隆型或马鞍型抬高、伴或不伴RBBB。•致命性多形性室速/室颤，反复晕厥/猝死。Brugada综合征LocusIonchannelGene/ProteinBrS13p21↓InaSCN5A,Nav1.5BrS23p24↓INaGPD1LBrS312p13.3↓ICaCACNA1C,Cav1.2BrS410p12.33↓ICaCACNB2b,Cavb2bBrS519q13.1↓INaSCN1B,Navb1BrS611q13-q14↑ItoKCNE3,MiRP2BrS711q23.3↑INaSCN3B,Navb3Brugada综合征心外膜瞬时外向钾电流(Ito)增加，穹窿消失与心内膜的电位差增大，诱发对2相折返性室速、室颤。还见于急性冠脉综合征超急期的J波形成、短QT综合征等J波综合征。Brugada综合征Brugada综合征:主要在右侧胸前导联(V1-V3)出现一个显著的J波,伴有ST段抬高,紧随一个负向T波;常常出现联律间期很短的室性早搏和快速的多性形性VT、自发性反复地心室颤动,而病人心脏结构完全正常。PacingClinElectrophysiol.2000;23:266–267Brugada综合征•心电图分型：1型：以突出的“穹隆型”ST段抬高为特征，表现为J波或抬高的ST段顶点2mm,伴随T波倒置，很少或无等电位线分离。2型：J波幅度(≥2mm)引起ST段逐渐下斜型抬高(在基线上方仍然≥1mm)，紧随正向或双向T波，形成“马鞍型”ST段图型。3型：右胸导联ST段抬高1mm，可表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或两者兼有。Brugada综合征•临床表现：静息基因携带者。激发试验才表现出ECG异常者。无症状的自发ECG异常者。晕厥反复发作者。心脏性猝死者：睡眠猝死尖叫，睡眠之死。常有晕