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中国帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）治疗指南(第二版)云南中医学院第三附属医院昆明市中医医院毛京京主要内容一、PD概念二、PD发展沿革三、PD分期四、PD治疗原则综合治疗用药原则五、PD药物治疗保护性治疗症状性治疗六、PD手术治疗七、PD康复与心理治疗概念帕金森病（Parkisondisease，PD）:又名震颤麻痹，是一种老年人常见的原因不明的神经系统变性病，主要以选择性中脑黑质多巴胺神经元缺失、纹状体多巴胺含量显著减少而产生的一系列的临床表现：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势异常为主要临床特征症状群的神经系统疾病。其病理上的主要变化是：在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。发展沿革金元时代著名医学家张从正（公元1156－1228年）所著的《儒门亲事》中报道一例帕金森病患者。“新寨马史,年五十九,因秋欠税,官杖六十,得惊气成风搐已三年矣。病大发,则手足震掉,不能持物,食则令人代哺,口张联唇,舌糜烂,抖擞之状如线引傀儡。”1817年JamesParkinson报道6例并命名为“shakingpalsy”-震颤麻痹，距今已经195年。原发性PD治疗的建议（1998年）中华医学会神经病学分会中华神经科杂志，1999，32：237-238中国帕金森病治疗指南(2006年）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华神经科杂志，2006，39：409-452中国帕金森病治疗指南（2009年）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华神经科杂志，2009，39：352-355分期0期＝无症状1期＝单侧受累1.5期＝单侧＋躯干受累2期＝双侧受累，无平衡障碍2.5期＝轻微双侧受累，后拉试验可恢复3期＝轻～中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4期＝严重残疾，仍可独自行走或站立5期＝无帮助时只能坐轮或卧床Hoehn-Yahr分期平均病程Ⅰ期：3年Ⅱ期：6年Ⅲ期：7年Ⅳ期：9年Ⅴ期：14年早期中期晚期治疗原则综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理疏导主要手段补充手段无论药物或手术都只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。用药目标用药原则剂量滴定最小剂量达到满意效果避免突然撤药：缓慢撤退，逐步减量至停药尽量避免或减少药物的副作用和并发症个体化原则有效改善症状提高生活质量药物治疗具体治疗药物1.抗胆碱能药2.金刚烷胺3.复方左旋多巴制剂4.多巴胺受体激动剂5.MO-B抑制剂6.COMT抑制剂保护性治疗症状性治疗1.早期PD治疗(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)2.中期PD治疗(Hoehn-YahrⅢ级)3.晚期PD治疗(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ级)药物治疗策略多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等外源性补充内源性增多外源性受体激动剂药物--1.抗胆碱能药苯海索(安坦)：用法1-2mg,3次/d。主要适用于有震颤的患者,无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。2.金刚烷胺用法:50-100mg，2-3次/d，末次下午4时前。对少动、强直、震颤有作用，对异动可能有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用哺乳期妇女禁用。副作用：意识模糊、幻觉、失眠、网状青斑、脚踝水肿等。3.复方左旋多巴制剂美多芭（苄丝肼左旋多巴50/200）标准片息宁（卡比多巴左旋多巴50/200）控释片初始剂量62.5-125.0mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜剂量后维持，餐前1h或餐后1.5h服用。活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用。缺点：3-5年蜜月期后易出现运动并发症，对精神状态改变、步态障碍、姿位不稳等疗效不佳。并发症描述异动症异常的、自发运动，如：颤搐、点头、急跳等，被认为纹状体多巴胺过多有关开-关现象疾病症状无法得到平稳地控制，患者运动功能波动明显“开”时，左旋多巴能良好控制帕金森病症状“关”时，帕金森病症状很难控制，患者可能出现“冻结”、常不自主运动、异动等。剂末现象一定剂量的左旋多巴疗效维持时间缩短：服用一定剂量的左旋多巴，患者无法得到4个小时的良好控制，通常有效期仅为3小时或更短。麦角类溴隐亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline)非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂4.多巴胺受体（DR）激动剂药代动力学参数比较罗匹尼罗普拉克索α－二氢麦角隐亭培高利特溴隐亭绝对生物利用度(%)55902207tmax(h)1.51-31.61-31.4t1/2(h)5-78-121215-40(30)5-8血浆蛋白结合率(%)10-4015559090-96代谢主要在肝脏内被细胞色素P450酶CYP1A2代谢肝脏代谢有限和CYP450没有相互作用主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢清除主要由尿排出主要以原形从肾脏排泄主要经肝脏清除主要以代谢产物由尿排出代谢产物约95%经胆汁排出目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。麦角类溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75-15.00mg/d,分3次口服α-二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服非麦角类普拉克索(森福罗）：初始剂量0.125mg，每日3次，（个别易产生不良反应患者可改为1-2次）；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效剂量0.50-0.75mg/d，分3次口服，最大剂量4.5mg/d。吡贝地尔缓释剂(泰舒达）：初始剂量50mg，每日1次，(易产生副反应患者可改为25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效剂量150mg/d，分3次口服，最大剂量250mg/d。等效剂量转换：10:60:1:100麦角类肺胸膜纤维化心脏瓣膜病变非麦角类副作用与复方左旋多巴相似症状波动和异动症发生率低体位性低血压和精神症状发生率较高。副作用治疗前麦角类治疗1年麦角类治疗2年转到普拉克索治疗普拉克索治疗1年*OechsnerMetal.ActaNeurolScand2000;101:283-2855.单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰用法：2.5～5mg，2次/d，早、中午服用，避免傍晚服用以免引起失眠；可与VitE2000IU合用。雷沙吉兰国内未上市用法：1mg，1次/d，早晨服用Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂)国内未上市用法：1.25～2.5mg/d，吸收、作用、安全性优于司来吉兰胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用（氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰）6.儿茶酚-氧化-甲基转移酶（COMT）抑制剂恩托卡朋(entacapone)每次100～200mg，与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效，可少于复方左旋多巴制剂服用次数。托卡朋(tolcapone)每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d，每天第1次与复方左旋多巴制剂制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用。左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋复方制剂（Stalevo）可能为最接近生理状态—持续多巴胺受体刺激的左旋多巴给药模，可能预防或延迟运动并发症的发生。副作用腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能保护性治疗目的：延缓疾病的发展，改善患者的症状原则：PD一旦被诊断，及早予以保护性治疗药物：可能的神经保护药物•单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂：司来吉兰和雷沙吉兰•多巴胺受体(DR)激动剂：普拉克索•大剂量辅酶Q10可能有神经保护作用需进一步证实症状性治疗早期PD治疗(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)中期PD治疗(Hoehn-YahrⅢ级)晚期PD治疗(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ级)早期何时开始用药•疾病早期，病情未影响患者生活和工作能力，暂缓治疗。•若疾病影响患者的生活和工作能力，开始症状性治疗。早期PD(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ级)治疗策略＋无智能减退65岁1.非麦角类DAs2.MAO-B3.金刚烷胺4.Stalevo5.加用复方左旋多巴65岁65岁＋有智能减退首选复方左旋多巴加用DAs加用MAO-BCOMT抑制剂•目前大多推崇非麦角类DAs为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。≥中期PD(Hoehn-YahrⅢ级)治疗策略症状改善不明显DAsMAO-B金刚烷胺抗胆碱药物添加左旋多巴低剂量复方左旋多巴症状改善不明显增加左旋多巴剂量DAsMAO-B添加金刚烷胺COMT早期用药中期用药晚期PD(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ级)治疗策略改善运动症状治疗运动并发症：症状波动剂末现象开关现象异动症剂峰异动症（运动障碍）双相异动症肌张力障碍治疗姿势步态障碍治疗非运动症状餐前1h餐后1.5h服药调整蛋白饮食标准片换为控释片总量不变，减少单剂量，增加次数增加总量，单剂量不变，增加次数剂末现象加用长半衰期DAs如普拉克索、罗匹尼罗COMTMAO-BSTN（丘脑底核）-DBS复方左旋多巴开关现象口服DAs或微泵持续输DAs微泵持续输注左旋多巴甲酯（乙酯）运动并发症的治疗同时加用DAs或COMT异动症处理减少左旋多巴剂量加用金刚烷胺控释片改标准片减少左旋多巴剂量增加服用次数DBS治疗姿势步态障碍的治疗变换体位（转身、起身、弯腰等）时易发生，PD摔跤最常见原因。目前没有有效治疗，可尝试：•调整药物—偶尔有效•主动调整身心•助行器、轮椅非运动症状的治疗•精神障碍•自主神经功能障碍•睡眠障碍首先排除药物原因，依次逐减或停用按引起精神可能性由大到小：抗胆碱能药物＞金刚烷胺＞MAO-B抑制剂＞DR激动剂症状仍存在，逐减左旋多巴剂量减药PD症状加重•认知障碍与痴呆：石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏；•幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平；•抑郁：SSRI类药、DR激动剂(普拉克索)；•易激惹状态：劳拉西泮、地西泮。精神障碍的治疗便秘：•增加饮水量、高纤维食•停用抗胆碱能药•药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻直立性低血压：•增加盐、水摄入•睡眠时抬高头位•穿弹力•不要卧位快速起来泌尿障碍：•尿频、尿急、急迫性尿失禁：奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药•逼尿肌无反射：胆碱能制剂（加重PD症状，慎用）•尿潴留：间歇性清洁导尿•前列腺增生：药物、手术自主神经功能障碍的治疗失眠：•加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂•服用司来吉兰或金刚烷胺，掌握正确服药时间•减量或用短效镇静安眠•停药不宁腿综合征（RLS）周期性肢动症（PLMS）•睡前2h内服用DR激动剂•服用复方左旋多巴睡眠障碍的治疗适应征原发性PD经完整的药物治疗，症状无法控制或出现运动障碍合并症。没有严重的认知和精神障碍。疗效对震颤和/或肌强直有较好疗效，对姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。STN-DBS（丘脑底核）对震颤、强直、运动迟缓、异动症疗效最为显著（deepbrainstimulation，DBS，脑深部刺激术）手术治疗神经核毁损术•丘脑切开术•苍白球切开术•丘脑底核毁损术DBS:创伤小、安全、可调控性--主要选择•丘脑腹中间核（VIM）特发性震颤•丘脑底核(STN)帕金森病(所有症状)•苍白球(GPi)帕金森病(异动症)选择不同靶点康复与心理治疗科普教育心理疏导营养支持运动锻炼PD治疗中不容忽视的重要措施小结综合治