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羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位高冠民郑州大学一附院风湿免疫科类风湿关节炎的治疗药物诊断类风湿不用甲氨蝶呤有点不好意思诊断类风湿不用生物制剂感觉没有尽力其他药物自觉退居二线如果不能用生物制剂和甲氨蝶呤还有何选择如果用了生物制剂和甲氨蝶呤不行应该怎办MTXLEFHCQSSZ皮质激素RA的一线非生物制剂DMARDs疗效肯定长期使用安全性好带来额外益处价格低廉，性价比高羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位常用非生物制剂DMARDs的作用机制药物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗细胞异常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX强无无有无LEF强无无有无SSZ弱无无无有吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151药物病程疾病活动度低中高有不良预后特征无不良预后特征有不良预后特征无不良预后特征有不良预后特征无不良预后特征MTX+HCQ6月√√√√6-24月√√√√24月√√√√√√MTX+LEF6月6-24月√√√√24月√√√√MTX+SSZ6月√6-24月√√√√24月√√HCQ+SSZ6月6-24月√24月MTX+HCQ+SSZ6月√√6-24月√√√√√24月√√√2012年ACR非生物制剂DMARD治疗建议MTX+HCQ是两药联合中最常用的方案BlancoFJ,etal.ReumatolClin.2011;7(2):88-93一项多中心、横断面、非对照的流行病学研究，共纳入于2006年7月-11月在西班牙15个地区诊断为类风湿关节炎或持续性关节炎的患者共915例。1983-2009美国类风湿关节用药的变化ArthritisCareRes2013Mar5.anopenlongitudinalcohortofRAfromNorthernCalifornia.Atotalof1,507establishedRA-Between1983~2009,theuseofanyDMARDincreasedfrom71%to83%(pfortrend0.0001)-In2009,43%receivedabDMARD-34%wereonbothnbDMARDandbDMARD-40%weretreatedwithonlynbDMARDsThemostcommonlyusednbDMARDsin2009-methotrexate(49%),hydroxychloroquine(30%),leflunomide(13%)andsulfasalazine(7%).themostcommonlyusedbDMARDin2009-Etanercept(20%),infliximab(10%),adalimumab(9%)andabatacept(6%)Useoforalsteroidswascommon(40%-50%)andremainedsimilarthroughoutthestudyperiod.CONCLUSION:TherehasbeenasignificantincreaseintheuseofDMARDsforRAoverthepasttwodecades.However,15%oftheindividualswithaclinicaldiagnosisofRAwerenotreceivingDMARDsin2009.HCQ与MTX联用可增强MTX的疗效前瞻性研究，共纳入既往未接受过传统DMARD治疗的早期RA患者74例，治疗3个月后评价DAS28评分的改变。DissanayakeT,etal.2011EULAR-DAS28评分MTXMTX+HCQ-1.31-2.24P=0.003HCQ联用MTX治疗提高MTX的血药浓度TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083050010001500200025003000MTXMTX+HCQAUCng/mlHCQ联合MTX治疗可降低MTX的肝毒性Aspirin,hydroxychloroquine,andhepaticenzymeabnormalitieswithmethotrexateinrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.1990;33(11):1611-9.13.6617.6828.625.06051015202530SGOT平均值SPOT平均值MTX组MTX+HCQ组P=0.02药代学参数（平均值）MTX(15mg片剂)MTX(15mg片剂)+HCQ(200mg片剂)P值血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞,ng/ml）177526950.005峰浓度（Cmax，ng/ml）3512920.025峰时(tmax，h)1.611.930.072联用HCQ可影响MTX的药代动力学指标TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083MTX+HCQ联合用药增加MTX的AUC，延长tmax——增强MTX的疗效MTX+HCQ联合用药降低MTX的Cmax——减轻MTX急性肝损伤MTX+HCQ二联方案是RA的基础用药方案MTX+HCQ+SSZ联合O'DellJR,etal.ArthritisRheum.2002;46(5):1164-70.三药联合治疗RA的疗效明显好于MTX+SSZ，略好于MTX+赛能随着时间的变化，赛能+MTX+SSZ组中ACR20%反应的患者比例最高，然后依次是赛能+MTX组，MTX+SSZ组，P=0.006ACR20%反应的患者比例1009080706050402006121824ACR20%反应的患者比例（%）P=0.006MTX+SSZMTX+HCQMTX+HCQ+SSZ自2003年起美国退伍军人事务局RA（VRRA）登记处的数据以及自1998年起美国退伍军人事务局药物获益管理数据库的相关数据，比较MTX+HCQ+SASP联合治疗和MTX联合TNFb治疗RA的疗效比较。前瞻性队列研究（90天，DAS评分）CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164MTX+HCQ+SSZ方案与MTX+TNFb方案的比较研究结果CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS16401.02.03.04.05.0治疗90天后患者的DSA28评分3.53.7HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）01.02.03.04.05.0治疗90天后患者的ESR(mm/h)2121HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）MTX+HCQ+SSZ联合治疗对疾病活动度的疗效与MTX+TNFb无差异。研究结论CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164观察时间太短没有影像学数据影像学没有差异副作用相当疗效肯定长期使用安全性好带来额外益处价格低廉，性价比高羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位风湿科回头率最高的药物之一说明书中副作用越多的药物往往越安全羟氯喹是最安全的抗风湿药物之一羟氯喹因不良反应而停药的比例较低02468101214161820来氟米特（2/15)甲氨蝶呤（9/116)柳氮磺胺吡啶（6/185)氯喹（3/131)羟氯喹（8/444)13.337.763.242.291.8常用DMARDs因不良反应而停药的患者比例（%MittalN,etal.RheumatolInt.2012;32(3):743-748选取确诊为RA的1000例连续患者，这些患者均符合ACR的诊断标准，随访至少6个月且处方了DMARDs。分析初始治疗6个月内各种DMARDs的不良反应及因不良反应而停药的患者比例。剂量日400mg或日6.5mg/kg疗程5-8年以上者CQHCQ年龄65岁安全性：1538例服用HCQ发生的眼毒性ACR2010,62(6):775-784羟氯喹与氯喹在眼组织的代谢差异羟氯喹不易通过血-视网膜屏障羟氯喹在眼组织中半衰期短于氯喹氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低19％，相当于在眼组织的半衰期大于50天。羟氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低32％，相当于在眼组织的半衰期是29天。EvanW.ETAL,ToxicologyappliedPharmacology,1965,7,627-36羟氯喹视网膜病变发生率接近正常4643例应用羟氯喹病人研究发现：视力丧失发生率非常低，每1000病人年0.3-0.4。与不服用羟基氯喹组无差异。2003年美国ACR第67届年会第1741论文视网膜病变危险因素危险因素低风险高风险剂量6.5mg/kgHCQ6.5mg/kgHCQ应用时间5years5years体型较瘦或匀称肥胖（除非剂量根据标准体重计算）肾/肝疾病无有持续的视网膜疾病无有年龄60years60yearsMichael.Et.lRecommendationsonScreeningforChloroquineAndHydroxychloroquineRetinopathy,AReportbytheAmerican.AcademyofOphthalmology,Ophthalmol.109:7;1377-82;2002ACR/美国眼科学会HCQ监测指南(2011更新)基线及用药后一年内需做视网膜检查、视野及其他试验：多灶视网膜电图（multifocalelectroretinogram，mfERG）眼光谱连续断层摄影术spectraldomainopticalcoherencetomography(SD-OCT)眼底荧光自显影图fundusautofluorescence(FAF)前5年可以最短6个月随访1次，也可根据年龄、肝肾功能、体重、是否伴有视网膜疾病、治疗时间和累积剂量延长随访时间,无风险者可不查5年以后,建议每年随访1次，眼底病变常发生在剂量5mg/kg/day，累积剂量1000g，用药5~7年以上者早期是可逆性的，mfERG可以发现早期病变，而仅做眼底检查只能发现晚期病变。羟氯喹说明书中有关妊娠的描述老版纷乐：妊娠和哺乳期妇女禁用赛能和新版纷乐：羟氯喹可通过胎盘。有关羟氯喹在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是，治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，包括耳毒性（听觉和前庭毒性、先天性耳聋）、视网膜出血和视网