有机合成路线设计

1有机合成设计原理2反向合成法基本概念3反向合成法切断技巧4几类重要化合物的合成路线设计5碳环切断与合成路线设计有机合成设计原料新的有机物反应,方法和技术目标分子(TM)单质、简单无机物、简单有机物有机合成有机合成面临的挑战特定的构型和构造的分子采用最恰当的方法制定出合理可行的合成路线利用原料和中间体的合成利用新反应特定目标分子的合成有机合成的三个出发点:1有机合成设计原理学习有机反应:原料,中间体,目标分子TM反合成法(retrosysthesis)利用TM这仅有的信息,分析TM的结构,反向推出TM所需的中间体,直到起始原料为止,从而设计出合理路线的一种思维方法目标分子中间体原料目标分子的结构剖析(Targicmolecular)考察TM的结构特性分子大小-判明是否有对称性,减少反应步骤官能团分析骨架的构造-结构剖析的核心立体化学特征种类和性质形成方法和引入的先后次序敏感基团后引入若敏感基团先引入官能团保护等价基团替代开链骨架的分枝或拐弯处环的种类、大小、连接方式2反向合成法基本概念(1)合成元(合成子)与合成等效剂(2)切断、连接、重排(3)官能团的转化(互变/添加/消除)(4)反合成子(5)合成树（1）合成元(合成子systhon)合成子是有机合成反应中的基本单位,是反合成分析中转化所得的结构单元类型:具有亲电性或能接受电子具有亲核性或能给电子自由基中性分子合成等效剂:与合成子相对应的具有等同功效的稳定化合物TM合成子systhon合成等效剂转化依据Grignard与作用Diels-AldenOHOH+COCOCOOC2H5COOC2H5OOH**OOH偶姻反应OOOOOOOOO(2)切断(dis)、连接(con)、重排(rearr)disconnectionconnectionrearrangementCNCN+disCHOCHOconCONHNOHrearr(3)官能团的转化官能团的互变(functionalgroupinterconversion)官能团的添加functionalgroupaddition官能团的消除functionalgroupremovalOOHFGIOOFGA在不改变TM骨架的前提下,变换官能团(种类/位置)以简化官能团OOHOFGR官能团转化的目的•TM更易合成的前体化合物或易得的原料•为作dis,con,rearr等反合成分析所必须•添加导向基(活化基、钝化基、阻断基、保护基),以提高化学选择性、区域选择性、立体选择性反合成分析,就是通过切断(dis)、连接（con)、重排(rearr)等骨架转换及官能团转换实现的(4)反合成子(retron)为区别合成子/合成中间体,引入反合成子概念反合成子:反合成分析中进行某一转化所必须的结构单元转化所必须的结构单元转化将要得到的结构单元ODiels-Alden环加成反应Robinson成环反应(5)合成树A(TM)BCDECFGHIJKLMNOPQ前体的前体TM的前体合成路线的构成合成路线的筛选合成路线长短反应条件是否温和产率高低原料和试剂是否易得分离程序是否简便立体化学问题(1)优先考虑碳骨架的形成(2)优先在杂原子处切断(3)添加辅助官能团后再切断(4)将TM推到适当阶段再切断(5)利用分子的对称性3反向合成法切断技巧(1)优先考虑碳骨架的形成碳骨架的形成官能团的引入设计合成路线基本过程C-C键形成的位置就在官能团所在的或受影响的部位上.要形成C-C键,前体分子必须要有成键反应所要求的官能团OHCHOCHO2(2)优先在杂原子(O,N,S)处切断OBrONa++OOBr+-OOBrOHHOOCCOOC2H5COOC2H5Br+-disFGI+FGIdis合成：略(3)添加辅助官能团后再切断使用情况:直接切断有困难,可先在某一部位添加某种官能团条件:辅助官能团易被除去NHPhPhNHPhPhOPhOClPhONH2Ph+disFGA分析例合成：略(4)将TM推到适当阶段再切断OOHOHOFGIdis2有些TM找不到直接切断的合理方法,可FGI,rearr等回推到替代TM后再进行切断例分析合成：略(5)利用分子的对称性有些TM包含或隐含对称结构.利用分子的对称性来简化合成路线OHMgClCH3COOC2H5dis+2分析合成：略例4几类重要化合物的合成路线设计(1)单官能团化合物(2)双官能团化合物(1)单官能团化合物ROH的合成路线RNH2的合成路线RCOOH的合成路线例试设计的合成路线OHPhPhOHPhPhCOOC2H5PhMgCl+2分析合成：略ROH的合成路线RNH2的合成路线RNH2的合成较为独特,不同于类似的其他化合物.R-CNR-NO2RCH2NH2RCOCI/RCHO［H］20/3O胺R-XNH3RNH2+(缺点…)NH例试设计的合成路线合成：略TMFGIONHOFGAOClNH2NNH2disdis++分析RCOOH的合成路线PhFGICOOHABCH2(COOC2H5)2PhCH2CIBrPhMgBrCO2PhOHPhHOMgXFGIPhBrdisdis++++PhCOOH例合成：略分析(2)双官能团化合物①1,2-双官能团化合物②1,3-双官能团化合物③1,5-双官能团化合物④1,4-双官能团化合物⑤1,6-双官能团化合物①1,2-双官能团化合物1,2-二醇转化依据:a.通常由烯烃氧化b.对称1,2-二醇,TM利用两分子酮的还原偶合直接得到.偶合剂是Mg-Hg,TiCl4OHPhOH例试设计的合成路线PhTMOCH2ClPh3PPPh3BuLiOsO4PhTMFGIdisOCH2Cl+分析合成例试设计的合成路线OTMdisrearrOHOHO2OOHOHOH2SO4Na-HgTiCI42分析合成a-羟基酮转化依据:a.b.TM利用双分子酯的偶姻反应(酮醇缩合)得到.TMORCCNaAN+水合FGIdisOOHHCCNaOHO+(CH2)nCOOC2H5COOC2H5NaOH2OH(CH2)nO二甲苯例试设计的合成路线OOTMFGIdisNaCCNaOOHOHOFGIOHOH+2分析②1,3-双官能团化合物disRYOR,OOROC2H5YOR,+Y=H,OR,RCOY=CN酰基化试剂OOHOFGI例试设计的合成路线OHOTMdisO2TMPhOCOOC2H5COOC2H5Ph+COOC2H5PhPhO例试设计的合成路线③1,5-双官能团化合物OR1R2Oˉ＋＋α－β羰基化合物，具活性亚甲基结构OR2R1OOOR1R2-例试设计的合成路线OCOOCH3＋OCOOCH3disdisdisOOOMeOHCHO+OCH2(COOC2H5)2+分析Mannich碱烯胺ONHHCHOH+NOOCOOCH3COOCH3OCOOHTMCH2(COOC2H5)2++ONHNOOMeNOOMeH+OH2TM＋合成1合成2④1,4-双官能团化合物OOOOH＋－＋（亲核）亲电α－卤代酮（酸，酯）含α－H的醛酮OOR1R2OR1OR2OR2X例试设计的合成路线OOOEt增加活性+-+O－OOEtOCNOOOEtCH2BrTM-+OOEtOBrCOOEtOOEtCH2TMOOOHOHOOOX+-X=COOEt,CN…+二例试设计的合成路线OC2H5OH+CH2(COOC2H5)2OC2H5OHO⑤1,6-双官能团化合物+OORHconRdisR1,6-ROHFGIORMgX+Diels-Alder+TMOOHdisOOHFGI1.6conFGIOHOdisFGI分析例试设计的合成路线O+OO1.6condisOHOHO分析例试设计的合成路线OOCH3CH35碳环切断与合成路线设计三元环(插入反应)四元环五元环六元环中环和大环活性亚甲基两次烷基化电环化2+2环加成分子内羟醛缩合酮酯缩合Diels-ArdenRobinsonFrider-Crafts三元环合成依据：插入反应分子内烷基化插入试剂：carben及其衍生物CH2N2,N2CHCORN2CHCOOEtRCOOOHOCH2I2Cu-Zn例试设计的合成路线OOOClCOOEtN2CH-COOEtdisFGIdis+分析四元环合成依据：活泼亚甲基二次烷基化光化学2+2COOH例试设计的合成路线五元环合成依据：二羰基化合物分子内羟醛缩合，酮酯缩合例试设计的合成路线O+1，4二官能团化合物-TMOOHOHOOCHOBrNR2+分析合成：略例试设计的合成路线OOCHOOcon分析六元环合成依据：Diels-Alder反应Robinson成环Fridel-Craftrs反应例试设计的合成路线OO+分析合成：略中环和大环α，ω－二元酸酯酮醇缩合（还原）大环α－酮醇主要用于制备8－13元碳环化合物COOEtCOOEtNaOHOHOOH甲苯COOEtCOOEtTMdis分析合成例试设计的合成路线OOH