UGT1A1-6及28基因多态性对伊立替康毒副反应及疗效影响的研究

分类号：密级：保密2年UDC：学号：406522512587南昌大学硕士研究生学位论文UGT1A1*6及*28基因多态性对伊立替康毒副反应及疗效影响的研究StudyoftheinfluencecausedbyUGT1A1*6and*28GenePolymorphisminToxicityandEfficacyofIrinotecan段舟萍培养单位（院、系）：南昌大学药学院指导教师姓名、职称：魏筱华主任药师申请学位的学科门类：医学学科专业名称：药理学论文答辩日期：2015年6月答辩委员会主席徐国良教授评阅人盲审2015年6月学位论文独创性申明I一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名（手写）：段舟萍签字日期：2015年6月9日二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按“章程”规定享受相关权益。学位论文作者签名（手写）：段舟萍导师签名（手写）：魏筱华签字日期：2015年6月9日签字日期：2015年6月9日论文题目UGT1A1*6及*28基因多态性对伊立替康毒副反应及疗效影响的研究姓名段舟萍学号406522512587论文级别博士□硕士□√院/系/所药学院专业药理学[e-mail]备注：□公开□√保密（向校学位办申请获批准为“保密”，2017年7月后公开）摘要II摘要目的：伊立替康是实体肿瘤的重要化疗药物，但因其关键代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的多态性而可能导致化疗效果及毒性出现较大的个体差异。本课题旨在利用建立的基因芯片法检测UGT1A1基因多态性的基础上，研究UGT1A1多态性对使用伊立替康化疗患者的疗效及毒副作用的影响，以及UGT1A1多态性在江西地区的分布。方法：收集2013年12月~2014年10月期间，在南昌大学第一附属医院住院的106例含伊立替康为基础方案化疗的患者资料，并采集外周血，定期随访并按时记录患者在化疗期间的血常规及消化道等不良反应；采用上海百傲公司基因芯片试剂盒对UGT1A1*6和UGT1A1*28两个位点进行分型；通过分析比较基因型对不良反应及近期疗效的差异，并初步探讨两个位点突变情况对血液学指标WBC、NEU、PLT、HB的影响。统计学方法包括2检验、方差分析、LSD-t检验、析因设计方差分析、秩和检验、Logistic回归分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。结果：1、106例患者中UGT1A1*6野生型G/G所占比例为78.30%（83例），杂合突变型G/A占19.18%（21例），纯合突变A/A型占1.89%（2例）；UGT1A1*28野生型TA6/6占76.42%（81例），杂合突变型TA6/7占17.92%（19例），纯突变型TA7/7，占5.66%（6例）；双野生（DW）型比例为58.49%（62例），单突变（SV）比例为37.74%（40例），双突变（DV）比例为3.77%（4例）。2、UGT1A1*6基因突变可能会引起血液毒性，表现为WBC、NEU及HB减少；而3~4级血液毒性可能与UGT1A1*6突变、UGT1A1*28突变均有关；UGT1A1*6和UGT1A1*28双突变者发生血液毒性的危险更大；UGT1A1*28突变是腹泻毒性的危险因素；3、UGT1A1*6和UGT1A1*28突变对近期疗效无关。结论：1、江西地区人群中，UGT1A1*6及*28以双野生型及单突变居多；2、UGT1A1*6基因突变可引起血液性毒性，尤其是合并UGT1A1*28双突变的患者；3、UGT1A1*28突变可引起腹泻的毒性；4、伊立替康临床个体化给药应结合剂摘要III量、UGT1A1*6和UGT1A1*28基因型，患者年龄、KPS评分等综合因素考虑。关键词：伊立替康，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1），基因多态性，基因芯片，腹泻，中性粒细胞减少AbstractIVABSTRACTObjective:Irinotecanisanimportantchemotherapydruginsolidtumors,butithaslargeindividualdifferencesinChemotherapytoxicitybecauseofUridine-Diphosphoglucuronosyltransferase1Apolymorphism.ThisStudyistoknowtherelationshipsbetweenUGT1A1polymorphismwhichisgenotypedbygenechip(ShanghaiBio)andefficacyorsideeffectsafterusingirinotecan;andtoknowthedistributionofUGT1A1polymorphisminJiangXiregion.Methods:CollectthedataandbloodofpatientswhousingirinotecanaschemotherapydrugduringOctober2013toDecember2014intheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,including106personatlast.Follow-upthepatientsregularlyandrecordsofpatientsduringchemotherapyroutinebloodandadversereactions,wedeterminedthegenetypesofUGT1A1*6andUGT1A1*28byGeneChipwhichisresearchedbyBioCompany;Byanalyzingthedifferencesonadversereactionandshort-termeffectofdifferentgenetypes,discussonhematologyindexesofWBC,NEU,PLT,HB.Statisticalmethodsinclude2test,ANOVA,LSD-ttest,factorialdesignanalysis,andLogisticregressionanalysis,P0.05showstatisticallysignificantdifference.Results:1.78.3%(83persons)patientscarryUGT1A1*6wildtypeG/G,19.18%patientscarryHeterozygousG/A,and1.89%patientscarryhomozygous;76.42%patientscarryUGT1A1*28wildtypeTA6/TA6,17.92%HeterozygousTA6/TA7,andhomozygous5.66%;TherateofDoubleWildtype(DW)is58.49%,SingleVarianttypeis37.74%,andDoubleVarianttypeis3.77%.2.UGT1A1*6genemutationsmaycausebloodtoxicity,characterizedbytheWBC,NEUandHBreducing;and3~4bloodtoxicitymayberelatedtoUGT1A1*6variant,maybeUGT1A1*28Variantaswell.TheriskofbloodtoxicitymayincreasewhenapersoncarryDWgene.UGT1A1*28variantmaycausediarrheatoxicity;3.UGT1A1*6andUGT1A1*28varianthasnothingtodowiththerecentcurativeeffect.Conclusion:1.ThemajorgenetypeofUGT1A1*6and*28genetypeinJiangXiAbstractVregionisDoubleWildtypeandtheSingleVariant;2.UGT1A1*6genevariantmaycausebloodtoxicity,especiallyinthepersonswhocombinedwithUGT1A1*28variant;3.UGT1A1*28variantmaycausediarrheatoxicity;4.TheindividualizedClinicaluseofirinotecanshouldconsidercomprehensivefactorsuchasthedrugdose、UGT1A1*6andUGT1A1*28genotypes,patients'age,KPSscore.Keywords:irinotecan,uridine-diphosphoglucuronosyltransferase1A,Genepolymorphism,Genechip,Diarrhea,neutropenia目录VI目录第1章前言...............................................................................................................1第2章材料与方法.....................................................................................................32.1临床资料..........................................................................................................32.1.1研究人群................................................................................................32.1.2治疗方案................................................................................................52.1.3辅助治疗药物........................................................................................52.1.4疗效评价................................................................................................52.1.5不良反应评价............................................................