壳聚糖在缓释制剂中的应用发展

壳聚糖在缓释制剂中的应用发展梁永达09301030038摘要：近年来，随着新型药物给药系统的发展，壳聚糖及其衍生物在药物制剂中的应用成为研究的热点，尤其是在缓、控释制剂的研究中，壳聚糖以其优良的物化性质和生物学性质，得到世界各国制剂研究者的关注。笔者综述壳聚糖及其衍生物的各种剂型应用在缓释制剂的研究进展。关键词：壳聚糖剂型缓释制剂进展一、物化性质与生物学性质壳聚糖是氨基多糖，呈弱碱性；易溶于水，不溶于有机溶剂；可在盐酸或醋酸溶液中膨胀形成水凝胶，成胶成膜性好，在药物释放系统中发挥出极大的潜力。壳聚糖有很好的生物兼容性和可生物降解性，可被溶菌酶降解成低聚糖。壳聚糖有较强的黏膜吸附特性，并能提高膜的通透性；壳聚糖无毒，有一定的抑菌活性；壳聚糖有许多功能团可以参加化学反应，增加了化学修饰的可能性。近几年缓释性能更优良的壳聚糖衍生物层出不穷，在纳米粒子、微球、片剂、凝胶等缓释剂型中广泛应用。二、缓释剂型壳聚糖基药物缓释载体体系类型制备方法包载药物治疗作用纳米粒子共价交联法DNA,5-氟尿嘧啶,阿霉素基因治疗,抗癌,离子诱导法胰岛素,破伤风类毒素治疗糖尿病,治疗破伤风自组装法阿霉素消炎复凝聚法DNA基因治疗溶剂扩散法胰岛素治疗糖尿病微球喷雾干燥法法莫替丁,甲氰咪胍胃溃疡、胃出血乳化交联法四环素治胃癌复乳法流感疫苗,百日咳疫苗治疗流感,百日咳金雀异黄素治疗癌症片制粒压片法已酮可可碱,盐酸奈福泮解热镇痛、消炎氧氟沙星消炎恶丙嗪,阿司匹林解热镇痛、消炎压片包衣法扑热息痛解热、镇痛膜流涎法新霉素,盐酸左氧氟沙星消炎碘苷抗病毒氯曲米通抗过敏凝胶交联法水杨酸镇痛、消炎氧氟沙星,阿霉素作抗生素药物5-氟尿嘧啶治疗癌症1、壳聚糖纳米粒子纳米级聚合物粒子通常是指直径在10～500nm的胶体粒子，作为药物传递和控释载体，具有药物包封率高、稳定性强和释药时间长等优点。活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解和包覆位于粒子内部，或者通过吸附和附着作用位于粒子表面。纳米球是目前研究蛋白质及多肽类药物新型给药系统的重要组成部分，被越来越广泛地应用于蛋白质及多肽类药物的载体。JaeHyungPark等1制备的乙二酸壳聚糖自组装纳米粒子，可作为疏水抗肿瘤剂的载体。郑明彬2等证明了CS－Dox纳米颗粒对Dox有较高的包封效率，并具有显著的缓释作用，体外抗肿瘤活性实验表明Dox被CS纳米颗粒包载后，还保持了较好的抑瘤作用。安世昌3等以牛血清蛋白为模型药物，以离子凝胶法制备壳聚糖微球，制备的壳聚糖纳米微球形态良好，对牛血清蛋白有良好的缓释作用。季金苟4等制备了硫酸庆大霉素/壳聚糖纳米球，用透射电子显微镜、X-射线衍射仪和紫外分光光度计考察了其理化性质和释药性，体外60h释药90%左右，预示硫酸庆大霉素/壳聚糖纳米球缓释效果可降低硫酸庆大霉素的耳毒性。2、壳聚糖微球壳聚糖微球是目前实际应用较多的药物缓释形式，壳聚糖微球系指药物溶解或分散在载体中形成的微小球型实体，粒径范围在1～250μm之间。李和平等5采用交联-聚合法在超声波的作用下制备了磁性壳聚糖-5-氟尿嘧啶纳米粒(MCN．Fu)。紫外-可见光谱法分析结果表明，MCN-Fu的载药量为21．3％，在磷酸盐缓冲溶液(pH=7．2)dP，30h的累积释药率达67．6％，同时具有良好缓释性能与磁响应性能。陈盛等6以牛血清白蛋白(BsA)为模型蛋白药物，研究了载BSA的磁性壳聚糖一聚丙烯酸微球的体外释放性能。在模拟肠液中开始时有一个突释过程，之后缓慢释放，在6h左右达到平衡，最终释放率达Nso．5％；而其在模拟胃液中几乎没有释放，平衡时释放率只有5．8％。孟辉7等采用W/O型乳化—固化法制备表柔比星—壳聚糖微球，扫描电镜观察壳聚糖微球的表面形态、粒径大小，观察发现瘤内注射表柔比星、负载表柔比星的壳聚糖微球组的平均抑瘤率分别为10%、31%，表明壳聚糖微球是一种有效的表柔比星局部缓释剂型,瘤内注射负载表柔比星的壳聚糖微球治疗肝癌有较强的抑瘤作用。Dung8等利用疏水化改性壳聚糖的聚阳离子与三聚磷酸钠的静电作用制备壳聚糖纳米微球包裹反义寡核苷酸，结果发现此聚合微球在唾液中12小时的释放小于2%，对于治疗牙周炎具有很好的应用价值。3、壳聚糖缓释片用壳聚糖作为骨架材料，通过把水溶性、难溶性药物制备成亲水性凝胶骨架，凝胶内药物基本可以维持恒定速率释放出来。壳聚糖缓释片剂通过把不溶于水的药粉混合分散于壳聚糖的溶液中并使其微粒化，随后热干燥置于压片机上压制成片。陈丽9等以壳聚糖、阿拉伯胶和淀粉为辅料制备芦丁壳聚糖缓释片，以正交设计法进行处方筛选，用释放度实验考察芦丁壳聚糖缓释片不同释放时间的溶出参数，使用高效液相色谱法考查其体外释药性能，并得出结论：芦丁壳聚糖缓释片在720min内能缓慢释放，释药模型符合Higuchi方程，证明壳聚糖对芦丁具有缓释作用。4、壳聚糖缓释膜壳聚糖具有较好的成膜性，成膜后具有良好的相容性和生物通透性，在缓释药物和靶向运送药物等方面具有重要的研究价值和经济价值，因此常被用作药物缓释的载体。许多药物服用时通过口、鼻、粘膜给药，药物在一个相对较长的时间内缓慢释放出来，达到持续给药的目的。季娟娟10等以溶胀度为评价指标，设计正交实验，检测该膜对牛血清白蛋白的释放率及膜在溶菌酶作用下的降解率。使用噻唑蓝(MTr)法检测该膜对成骨细胞的毒性，从而确定制备壳聚糖膜的最佳参数。结果当稀醋酸浓度为l％、壳聚糖浓度为2Ⅱlg，n讧n三聚磷酸钠浓度为6％、交联时间为1h时，膜的溶胀度最小。该膜8d时释放率达33．13％，4周内可降解36．73％。该膜对胎鼠成骨细胞的毒性作用为O级或1级，具有良好的缓释能力、可降解性，对胎鼠成骨细胞无毒性。Park11等将连接聚乙二醇的壳聚糖的醋酸溶液流延成膜，再以NaOH水溶液中和，戊二醛交联得膜材。用此超多孔水凝胶膜载药，阿莫西林的释放近似零级，并可根据壳聚糖膜的交联度和体系的厚度有效控制药物的释放行为。5、壳聚糖缓释凝胶壳聚糖缓释凝胶是指壳聚糖的三维网络结构，它遇水发生溶胀、能够保持大量水分却不溶解。药物在壳聚糖缓释凝胶中能受到保护不被胃酸破坏或酶分解，可以随着缓释凝胶改变结构而缓慢释放。袁金芳12等刚以壳聚糖(CS)，戊二醛(OA)和L一天冬氨酸(ASP)为原料，合成了具有pH、离子强度响应的壳聚糖载辅酶A水凝胶CS—GA—ASP。徐甲坤等13以羧甲基壳聚糖为骨架材料，采用戊二醛交联法制备CMCS—GA，再以CMCS—GA制备其阿司匹林载药凝胶。CMCS—GA的载药量达4．6mg／g，凝胶在人工肠液中96h的累积释放率达99．9l％，显示出优良的缓释性能，药物的体外释放模型符合一级动力学方程。SungwooKim14等人利用壳聚糖/GP复合另一种用于肿瘤化学治疗的鞣花酸(ellagicacid)，发现其对两种脑部肿瘤细胞的生长有着明显的抑制作用。吉秋霞等15也利用改性的季铵盐壳聚糖与GP制备水凝胶缓释洗必泰，发现其对某些牙周致病菌有着良好的抑制作用。Hang16等用适量磷酸盐将酸性的壳聚糖溶液调节至中性，加入模型药物BSA，制得温度敏感型原位凝胶给药系统。体外释放实验表明：该体系具有明显的缓释效果，药物释放速度随壳聚糖浓度的升高而减慢，且突释现象减小。透射电镜图像显示：随着壳聚糖浓度的升高，得到的凝胶孔径变小，这也解释了药物释放速度随壳聚糖浓度升高而降低的原因。6、壳聚糖纤维状缓释体系武汉大学王群等人17利用喷丝法制备了壳聚糖/淀粉纤维作为水杨酸的缓释载体，并利用红外光谱、X射线衍射等方法对纤维的形态、机械性能进行了表征。研究还证明，该纤维的缓释性能与壳聚糖和淀粉的质量比、纤维上承载的水杨酸的量、pH及缓释溶液的离子强度等因素有关。纤维中淀粉的相对含量增多可以使水杨酸的缓释量增加；纤维上承载的水杨酸的量增加会使释放速率降低，在较低的pH和较高的离子强度条件下都可以加快释放的速率。因此可以通过控制以上的各因素来控制水杨酸的释放速率，从而实现药物缓释。7、壳聚糖粉末状缓释体系要实现药物的缓释，必须控制药物载体在人体内被降解的速度，药物在胃肠道的pH是在不断变化的，而作为药物载体的高聚物往往是对pH敏感的。为了解决这个问题，JurairatNunthanid等人18以5-对氨基水杨酸为研究对象，利用以下方法制备了壳聚糖/羟甲基纤维素膜：选择低分子质量的壳聚糖，将其溶解在3.5%的醋酸溶液中，然后将溶液喷洒在入口温度为125℃左右的干燥器上，以获得研究所用的粉末。接着，用水压冲压机将100mg的5-对氨基水杨酸粉末压成药片，药片的外层包裹上壳聚糖醋酸盐/羟甲基纤维素粉末，制成内外两层的药片；其中壳聚糖醋酸盐和羟甲基纤维素按照不同的质量比混合。实验结果表明，随着包裹层粉末中壳聚糖醋酸盐比重的增加，药物延迟释放的时间缩短。另外，随着pH升高，壳聚糖醋酸盐的溶解性降低，因而释放药物的时间也随之延长。因此，可以通过控制壳聚糖与羟甲基纤维素的质量比，以使药物可以到达盲肠而不会提前被释放，取得最佳的药效。8、壳聚糖脂质体缓释体系徐云龙19等研究一种由羧甲基壳聚糖修饰的pH敏感阿霉素纳米脂质体，通过调变羧甲基壳聚糖的取代度、相对分子质量和质量分数均可实现羧甲基壳聚糖修饰阿霉素纳米脂质体的pH敏智能控释。何杨虎20等以壳聚糖为原料，采用四步合成法合成不同季铵化程度的TMC，并采用薄膜分散法制备分别用TMC包覆或混合的NIM脂质体，使用改良的Franz扩散池考察其凝胶体外透皮效果。结果发现用TMC包覆或混合NIM脂质体，均导致其包封率降低；同时两者均具有一定的缓、控释作用，但后者更有效。三、前景与展望综上所述，壳聚糖及其衍生物是很有应用前景的药物缓释载体材料，但是目前还有许多问题有待解决，如壳聚糖缓释微囊壁的机械性能不佳，传统制备工艺有待改进等，但是它的良好性能决定了它在药物缓释领域中有着广阔的前景。根据现状和目前存在的问题，预计其未来发展的主要趋势是：（1）进一步对壳聚糖的化学改性的研究。（2）对壳聚糖及其衍生物在药物缓释临床效果的研究。（3）进一步研究对壳聚糖的结构和性能之间的关系。（4）对壳聚糖载体表面进行修饰，使其具有靶细胞、靶组织和靶器官所要求的选择性，用于多肽、蛋白质、核酸、疫苗一类生物活性大分子药物的包埋和释放。参考文献：1JaeHyungPark,SeungleeKwon,MinsuLee,HessonChung,Ji2HyunKim,Yoo2ShinKim,Rang2WoonPark,In2SanKim,SangBongSeo,IckChanKwonandSeoYoungJeong.Self2assemblednanoparticlesbasedonglycolchitosanbearinghydrophobicmoietiesascarriersfordoxorubicin:Invivobiodistributionandanti2tumoractivity[J].Biomaterials,2006,27(1):1192126.2郑明彬，龚萍，杨雪梅，吴喜仁，梅俊，基于壳聚糖纳米颗粒可控释阿霉素载体的研究.时珍国医国药2011年第22卷第5期：1192-11933安世昌，孙健，李亚莉，许尧详，王科，陈立强，肖文林，复合壳聚糖纳米微球聚乳酸-羟基乙酸/纳米羟基磷灰石缓释载体系统对蛋白的缓释作用.中国组织工程研究与临床康复第15卷第25期2011–06–18出版4季金苟，李红，董瑾，郝石磊，吴丹君，夏之宁，硫酸庆大霉素/壳聚糖纳米球的制备及其释药性能，中国抗生素杂志2010年10月第35卷第10期：767-7705李和平，肖华伍，肖子丹，等．磁性壳聚糖一5一氟尿嘧啶纳米粒的制备及体外释药性能【J】．高分子材料科学与工程，2007，23(1)：189—1916陈盛，罗志敏，薛丽群，等．磁性壳聚糖．聚丙烯酸载药微球的释放性能研究[J]．化工新型材料，2006，34(8)：74—767孟辉，杨静，于洪波，汪森明，负载表柔比星壳聚糖微球瘤内注射治疗小鼠肝移植瘤疗效观察.山东医药2010年第22期8D