靳雷-女性生殖内分泌基础知识

女性生殖内分泌基础靳镭华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心女性生殖内分泌基础•生殖功能的神经内分泌调节•女性生殖激素的分泌及调控•卵泡的发育成熟及排卵正常女性下丘脑-垂体-卵巢轴对排卵及激素分泌的调控机制。生殖功能的神经内分泌调节★下丘脑—垂体—性腺轴1.下丘脑—垂体2.下丘脑—垂体促性腺激素调节3.垂体激素的合成、分泌、功能4.性甾体激素5.月经周期与神经内分泌调节神经内分泌调节一、概念•神经内分泌：指神经元向血液循环分泌激素的概念。•生殖的基本过程主要由内分泌进行调节。•在生殖系统中神经内分泌存在于下丘脑。神经内分泌调节神经系统→神经内分泌细胞→内分泌系统↑↓（神经元）（血液）↑↓（神经冲动）（产生效应）神经激素神经内分泌调节•神经分泌细胞是向内分泌细胞分化的神经元；•1928年在德国首次发现某些神经元，既有一般神经元的结构和功能，又有分泌激素的特征，可将电信息转变为由激素中介的化学信息；•神经激素在化学性质上多为肽类物质，又称为神经肽。神经内分泌调节二、神经分泌细胞的性质三、神经分泌细胞的特点电信号→细胞的树突→胞体内核周体合成相应激素→形成分泌颗粒→到达轴突末梢→对远距离器官或相邻细胞产生影响神经内分泌调节释放入血弥散到细胞间液下丘脑—垂体—性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-OvarianAxis,HPOA)由下丘脑-垂体-性腺（卵巢和睾丸）三级结构组成的一个完整而协调的神经内分泌系统，互相调节、影响。功能：控制性发育，维持正常月经和性功能，并参与机体内环境和物质代谢的调节。下丘脑—垂体—性腺轴•性腺轴的功能调节：神经调节+激素反馈调节正反馈(positivefeedback)：使下丘脑兴奋，分泌性激素↑负反馈(negativefeedback):使下丘脑抑制，分泌性激素↓下丘脑一、下丘脑内分泌结构•位置：大脑第三脑室底部腹侧及其两侧，解剖形态上没有明确的边界。内侧带含与内分泌系统中枢调•分带室周带节有关的大部分结构外侧带非神经分泌型细胞：与体温调节、摄食、心血管活动有关下丘脑大型细胞：起源于产生催产素和加神经核压素的室旁核、视上核神经分泌型细胞小型细胞：来源于下丘脑内侧基底部促性腺激素释放激素神经元结节垂体多巴胺神经元视上区：室旁核、视上核分区结节区：背内侧核、腹内侧核、后核、穹窿周围核、弓状核乳头体区：乳头体内、外侧核，中间核下丘脑组织：神经元+胶质细胞胶质细胞功能：1）为支持细胞旁分泌2）分泌多种细胞因子调节神经元•星型细胞可表达特有的胶质纤维性蛋白，与神经元递质释放反应有关•下丘脑星型细胞有血管紧张素受体表达，生长激素（GH）可使之上调；•泌乳素可诱导星型细胞有丝分裂和细胞因子的表达，产生IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子、干扰素和前列腺素E等。下丘脑二、下丘脑分泌的脑肽（激素）1、促性腺激素释放激素（GnRH）•GnRH是一个不含游离氨基和羧基由9种不同类型的氨基酸组成的10肽，基因编码位于8号染色体短臂上。包括：黄体生成激素释放激素（LH-RH）卵泡刺激素释放激素（FSH-RH）•作用：促进垂体分泌FSH、LH、PRL间接抑制睾丸间质细胞合成睾酮•GnRH靶器官：下丘脑（首发）睾丸间质细胞脑内：松果体、脊髓液脑外：肝、脾、肾上腺髓质、肺、心肌、胎盘、乳汁下丘脑2、促甲状腺激素释放激素（TRH）：↑TSH3、生长激素释放激素（GHRH）：↑GH生长激素释放抑制激素（GHIH）：↓GH、TSH4、催乳素释放因子（PRF）：↑PRL催乳素释放抑制因子（PIF）：↓PRL5、促黑素细胞刺激释放因子（MSH-RF）：↑MSH促黑素细胞抑制因子（MSH-IF）：↓MSH6、促皮质激素释放激素（CRH）↑ACTH、β内啡肽7、卵泡刺激激素释放因子（FRF）：↑FSH下丘脑垂体组织结构：⑴位置：蝶鞍中的椭圆小体，长约1CM，宽1-1.5CM，高0.5CM，重0.5G远侧部（73%）腺垂体结节部中间部（20%）包绕漏斗脑垂体神经部神经垂体正中隆起漏斗部下丘脑漏斗柄垂体嗜酸性细胞PRL、GH远侧部嗜碱性细胞TSH、ACTH、FSH、LH腺垂体嫌色细胞中间部：由大小不等的滤泡构成（嫌色+嗜碱）结节部：包绕漏斗部，有丰富的血管（嫌色）脑垂体神经部有大量无髓神经纤维，神经垂体位于室旁核、视上核漏斗部垂体二、下丘脑、腺垂体分泌的激素下丘脑脑肽垂体分泌的激素作用1促性腺激素释放激素GnRHFSH-RH卵泡刺激素FSH↑卵泡成熟，分泌雌激素，↑精子形成LH-RH黄体生产素LH↑排卵、黄体生成，↑黄体分泌孕激素，↑睾丸间质细胞分泌雄激素2促甲状腺激素释放激素TRH促甲状腺激素TSH刺激甲状腺生长，产生甲状腺素3催乳素释放因子PRF泌乳素PRL分泌乳汁、维持泌乳催乳素释放抑制因子PIF生长激素GH4生长激素释放激素GHRH刺激骨骼、肌肉和全身器官的生长、发育生长激素释放抑制激素GHIH5促皮质激素释放激素CRH促肾上腺素皮质激素ACTH刺激肾上腺素皮质的生长和肾上腺素皮质激素的产生6β-脂肪酸释放激素β-LPH是内啡肽、促黑激素前体，内啡肽有镇痛作用，与情感、行为有关7促黑素细胞刺激释放因子MSH-RH黑素细胞刺激素MSH促黑素细胞刺激释放抑制因子MSH-LH下丘脑对垂体促性腺激素的调节1、脉冲式释放1）正常情况下，GnRH间歇规律的分泌（卵泡早期，94分钟一次；卵泡晚期，71分钟一次；黄体晚期，216分钟一次）→GTH节律性释放2）非生理性刺激→GTH对GnRH敏感性↓（失敏现象）失敏（desensitization)机制：GnRH与垂体GTH细胞结合，GnRH持续作用→GTH细胞膜表面受体降解↑、数目↓→新的受体合成速度慢→GTH细胞丧失GnRH反应性2、自激作用（self-primingeffect)第一个GnRH脉冲作用后，第二脉冲对本身携带的信号起“放大”作用→垂体细胞产生GTH↑。3、垂体对GnRH的反应性一般先升高随后逐步下降，在不同性周期或月经周期，GnRH对机体的作用也不同。例：雌激素可提高垂体对GnRH的反应性卵泡初期：E浓度低→垂体对GnRH的反应性低→LH量少卵泡成熟期：E浓度↑→垂体对GnRH的反应性↑→LH量↑促性腺激素的合成、分泌、功能•促性腺细胞与促性腺激素垂体前叶细胞包括：促性腺细胞、促甲状腺细胞、促皮质细胞、生长激素细胞、泌乳素细胞•促性腺细胞作用：合成和分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）一、FSH、LH亚单位结构•LH、FSH、HCG的α亚单位为完全相同的多肽骨架或辅基蛋白。•LH、FSH化学结构相似，由非共价结合和含糖α和两个蛋白亚单位组成。二、LH、FSH的合成和分泌•LH：卵泡早期↓→后逐渐↑→排卵前期达到高峰→快速↓→下一周期LH→卵巢卵泡膜细胞→调节甾体激素的浓度•FSH：卵泡早期和排卵后↓FSH→卵巢卵泡颗粒细胞→促进生殖细胞的发育三、促性腺激素合成和分泌的调控（一）下丘脑的控制（GnRH）⑴GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件。⑵检测LH脉冲是反映GnRH分泌方式的一个准确指标。⑶不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌脉冲频率越快：有利于LH分泌脉冲频率越慢：有利于FSH分泌⑷性腺甾体激素的反馈作用对固有脉冲模式的调控引起GnRH脉冲变化：E2↑→GnRH脉冲频率↑→有利于LH合成和分泌黄体期P↑→GnRH脉冲频率↓→有利于FSH的合成和分泌（二）性腺甾体激素反馈促性腺激素的合成和分泌受两个性腺反馈系统的调节：性腺甾体激素反馈系统激活素-抑制素-卵泡抑制素系统两系统对GnRH脉冲刺激是叠加的，总的效应为抑制效应。性腺甾体反馈系统E：增加或减少GTH基因表达排卵前E↑→LH↑（正反馈）性甾体激素P：依赖E的引发，单独给予孕激素无效应T：在下丘脑：主要起抑制作用在垂体：对LH基因表达作用小，但可提高FSH的分泌激活素-抑制素-卵泡抑制素系统抑制素（inhibin):﹡为抑制FSH基因表达的分子，分α和亚单位，亚单位分为A（抑制素A）和B（抑制素B）﹡作用：选择性地抑制垂体分泌FSH，对TSH、GH、PRL分泌无影响。激活素（activin):﹡是刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细胞产生，刺激FSH合成和分泌。卵泡抑制素（follstatin):﹡结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。甾体激素包括：雌激素、孕激素、雄激素三者结构与胆固醇相似，含一个环戊烷多氢菲核,故称为甾体激素或类固醇激素（steroidhormones)1、卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素。2、睾丸合成和分泌雄激素和少量的雌激素。3、胎盘合成大量雌激素和孕激素。4、肾上腺皮质可合成少量活性较弱的雌激素和雄激素。甾体激素的合成雄激素•雄激素包括：睾酮（T）、去氢异雄酮（DHEA），雄烯二酮、双氢睾酮（DHT）•睾酮大部分由Leydig细胞合成和分泌，少量由肾上腺合成的去氢异雄酮、雄烯二酮转化而来。•血中睾酮生物活性最强作用：1.刺激生精功能：FSH和睾酮协同作用与生精细胞，使精子发生2.促进胎儿期性器官的发育:使脑垂体向男性方向发展，睾酮促进附睾、输精管、精囊腺的形成；双氢睾酮促进雄性外生殖器、前列腺和雄性尿道的形成。睾丸产生的副中肾抑制因子可抑制其发育为女性3.促进男性副性征的发育：青春期，下丘脑和垂体对性甾体激素的负反馈的敏感性降低，GTH分泌↑→↑雄性外生殖器和附性腺器官发育及第二性征的形成4.同化作用：雄激素及同化激素（同化作用好，雄激素样作用较弱的睾酮衍生物）制剂对某些雄激素敏感组织（骨骼肌、骨、肾）具有明显促进蛋白质合成代谢作用5.刺激骨髓造血功能：刺激肾脏分泌红细胞生成素雌激素(E)雌激素包括：雌酮（estrone,E1）雌二醇（estradiol,E2）雌三醇（estriol,E3）激素活性：雌二醇﹥雌酮﹥雌三醇（10%E2）（1%E2）E1和E2可互相转换E3是E1和E2的不可逆代谢产物雌激素的合成二细胞学说：卵泡合成雌激素是由卵泡内膜细胞和颗粒细胞共同作用的结果。内膜细胞在LH作用下合成雄激素，雄激素弥散颗粒细胞，颗粒细胞在FSH作用下，芳香化活性增强，使雄激素转变为雌激素。雌激素来源：卵巢、睾丸、肾上腺•E2：在卵巢生成•E1：在外周组织（皮肤、脑、脂肪和骨骼肌）由雄烯二酮转化生成•E3：妊娠胎盘合体滋养层细胞分泌，妊娠E3是未妊娠E3的1000倍，胎盘直接利用胎儿肾上腺皮质和肝脏的去氢表雄酮，经芳香化产生E3，孕妇E3含量可作为判断胎儿安危的一个指标。孕激素（P）•孕激素是保证妊娠正常发展的激素，机体内只有天然孕激素—孕酮。•卵巢黄体细胞能分泌大量孕酮，卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞可分泌少量孕酮。妊娠两个月，胎盘开始合成大量孕酮。雌激素孕激素子宫内膜促进内膜增生，是内膜周期性变化的内在基础，参与月经周期的形成。使内膜转为分泌期，为受精卵着床作好准备子宫肌促进子宫发育，促进平滑肌的增生肥大，增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。减少子宫收缩，降低子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，有利于受精卵在子宫内生长发育。宫颈宫颈口松弛，宫颈黏液分泌↑，黏液稀薄、量大，呈拉丝状，有利于精子穿透使宫颈闭合，黏液分泌减少、变稠，拉丝度减低。输卵管促进输卵管的发育，小剂量E加速卵子在输卵管的运行，大剂量E延缓卵子的运行（事后避孕药）抑制输卵管肌节律性收缩的振幅卵巢小剂量协同促性腺激素促进卵泡发育；大剂量通过抑制GNRH和FSH抑制卵泡的发育。大剂量抑制垂体促性腺激素的分泌，抑制卵巢排卵过程阴道促进阴道上皮基底层细胞增生和浅层细胞的角化。↑细胞内糖原，将细菌转化为乳酸，降低PH值，抑制细菌生长角化现象消失，阴道上皮细胞脱落加快乳腺↑PRL→促进乳腺导管和腺泡的生长发育，乳晕着色，大剂量E抑制泌乳在雌激素影响的基础上，↑乳腺腺泡的发育代谢促进水、钠潴留；加速胆固醇的降解，↓总胆固醇水平，（防止冠脉硬化）；↓钙盐沉积，（绝经后E↓→骨质疏松）促进水、钠的排泄中枢调节对下丘脑正、负反馈调节，控制垂体促性腺激素的分泌对下丘脑的负反馈调节