靶向药物治疗

肿瘤分子靶向药物治疗进展概述*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。*其治疗成为人们关注的焦点。*传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时，也往往给患者带来较大的毒副作用。传统化疗生长快速的肿瘤细胞结果：肿瘤细胞灭亡机体很多细胞一起“陪葬”机体免疫力彻底摧毁肿瘤细胞“抬头”肿瘤复发肿瘤转移靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌病因，选择性强。“靶向”分为三个层次：1、针对某个器官（器官靶向）2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。（分子靶向）蛋白体DNA细胞质分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因靶点药物Endostar(恩度）2006NSCLC(非小细胞肺癌）Bevacizumab（贝伐单抗）2004CRC（直结肠癌）EGFR/HER2（表皮生长因子受体）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄罗替尼）Trastuzumab（曲妥珠单抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔单抗）2004CRC06SCCHN头颈部鳞状细胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊马替尼）2002CML（慢性粒细胞白血病）GISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（肾细胞癌）2008HCC（肝细胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼）2006MTC（甲状腺髓样癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼)2006RCCGIST（胃肠间质瘤）CD20Rituximab（利妥昔单抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市）分子靶点的分类及其药物分子靶点有很多癌基因、抑癌基因*生长因子及其受体*血管生成因子及其受体*蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等研究比较成熟的靶点表皮生长因子受体EGFRHER-2血管内皮生长因子及受体VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信号传导通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴细胞表面特有标识）EGFR表皮细胞生长因子受体（EGFR），又称Her1,是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而且往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良等密切相关。EGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体EGF、TGF-α等结合后，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变，并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。EGFRI目前，EGFRI主要有两大类：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性。小分子靶向药物•作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；•目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。•小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD1839Erlotinib厄罗替尼（特罗凯）OSI-774CancercellMembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus细胞核Cellproliferation肿瘤细胞增殖Apoptosis肿瘤细胞凋亡XAngiogenesis肿瘤血管生成XMetastasis肿瘤转移XX吉非替尼口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TKISEL临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)吉非替尼主要不良反应：皮疹皮肤干燥恶心、呕吐、腹泻间质性肺炎多数于停药后或经对症处理即可缓解间质性肺炎虽然罕见却可致命,值得临床高度重视。厄罗替尼•口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂•NCICBR.21临床试验•一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示•Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长,并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。•基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。吉非替尼主要不良反应：腹泻皮疹手足综合症不良反应比吉非替尼轻微推荐剂量是150mg/d单克隆抗体•单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。•优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)爱必妥•EGFR的IgG1单克隆抗体•直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长•耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。•建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。•主要治疗直肠结肠癌（CRC）。K-RAS基因及其表达的K-RAS蛋白K-ras基因是一种原癌基因。是编码一个GTP结合蛋白的癌基因。表达产物是细胞表面受体如EGFR等信号传导通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白对细胞的存活、增殖和分化起重要的调控作用。K-ras蛋白控制着EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信号传导下来的重要的路径，就是说必然要通过这个途径来进行肿瘤信号往下传，传完以后肿瘤细胞才能增值、分化、生存，如果传不下来了信号下不来了，就没有生存能力了，没有繁殖能力了，细胞就会死掉。K-ras在结直肠癌进展方面起到重要作用，它也是一个关键的基因，是通过EGFR下传途径的关键基因。Kras基因没有发生突变的正常状态（称为野生型，占60%左右）发生突变的异常状态（突变型，占40%左右）正常情况下，KRAS蛋白不存在活性，只有细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRAS可以激活该信号通路中的下游信号蛋白。KRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了KRAS蛋白内在的GTPase活性，从而使得KRAS蛋白处于持续活性状态。在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。KRAS基因如果发生突变，就会刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，影响西妥昔单抗（爱必妥）的治疗效果。肿瘤细胞野生型EGFR被TGFα、EGF等配体激活后启动细胞内信号传导,维持细胞存活,促进细胞增殖、转移,在存在血管内皮生长因子(VEGF)的条件下还可促进新生血管生成（（西妥昔单抗等）抗EGFR单抗通过阻断EGFR二聚体的形成,抑制其下游的细胞内信号传导,从而抑制肿瘤细胞的存活、增殖、转移以及新生血管生成变异型KRAS基因突变可旁路激活细胞内信号传导,从而导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性。所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态。只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。KRAS基因是野生型还是突变型,使传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。HER2人类表皮生长因子2HER2是癌基因erbB2/neu的表达产物，在乳腺癌、卵巢癌等多种人类肿瘤细胞中高度表达，是目前公认的肿瘤细胞表面的特异性标志分子。HER2是乳腺癌的主要致病相关基因,20%~30%的乳腺癌患者存在HER2过度表达。（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2）Trastuzumab（曲妥珠单抗）赫赛汀抗肿瘤机制95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性和特异性，显著降低免疫原性。作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子曲妥珠单抗用于治疗经过手术和标准化疗后的HER2基因表达阳性乳腺癌。乳腺癌患者需要检测HER2是否过度表达（阳性）只有HER2为阳性的患者才能接受曲妥珠单抗的治疗曲妥珠单抗的常见不良反应为发热反应心功能障碍（充血性心衰）发生率低肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授*1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。*肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。*大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授抗肿瘤血管生成药物肿瘤血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅能够为肿瘤提供营养、氧气和带走代谢产物，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。抑制肿瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖和迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡。（恩度等）(2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子（VEGF等)传递。（贝伐单抗等）(3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。恩度Endostar（首个血管内皮抑制素）能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤新生血管形成．阻断肿瘤细胞的营养供应,最终达到“饿死”肿瘤细胞的目的。是我国自主研发的分子靶向抗肿瘤药物。目前已经被国家食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌。3期临床试验表明:化疗与化疗+恩度相比较,应用恩度的患者疗效明显提高,生存期明显延长。肿瘤血管生成机制及恩度抗肿瘤机制第一步：直径大于1～2mm3的肿瘤释放VEGF及招募bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。恩度与NP（N为长春瑞滨、P为顺铂）联合具有协同作用，明显延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，