2 药物效应动力学

第二章药物效应动力学基本要求●掌握：药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反映、特异质反应等●掌握：药物的量效关系及主要术语：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围●熟悉：受体的概念和特征●了解：受体的类型及药物与受体相互作用的信号转导第二章药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）是研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科。药效学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。第一节药物的基本作用药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacologicaleffect)是药物作用的结果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)作用机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition药理作用与效应肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）药理作用与效应药物的基本作用药物作用的基本表现形式：1.兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强）:2.抑制作用（相反）:器官心脏血管肌肉血压腺体兴奋心力↑收缩收缩升高分泌↑抑制心力↓舒张舒张降低分泌↓中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋→其它部位兴奋中枢抑制药：催眠麻醉镇痛解热．．．（另：影响形态、代谢、抑杀病原体）药物作用的基本特征药物作用的选择性(selectivity)：定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。决定药物作用选择性的因素：①药物对组织的亲和力；②组织对药物的反应性；③药物的剂量；④机体的机能状态。意义：临床选药，药物分类药物作用的两重性防治作用（therapeuticeffect）：1.对因治疗（etiologicaltreatment）2.对症治疗（symptomatictreatment）药物的基本作用药物作用的两重性不良反应(adversereaction)凡不符合用药目的，并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。药物作用的两重性——不良反应1.与药理作用相关副反应(sidereaction)固有作用，在常用剂量下产生，由于药物的选择性低。毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。药物作用的两重性后遗效应(residualeffect)停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（阈浓度）以下时残存的药理效应。有些是短暂的如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；有些是持久的如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。停药反应：突然停药后原有疾病加剧。药物作用的两重性—不良反应2.与机体反应相关:根据其发生机制可分为：变态反应(allergicreaction)：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应,与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。特异质反应(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有遗传缺陷。主要特点实例副作用轻微（为最轻的类型）固有可预知阿托品解痉时致口干毒性反应严重致死亡可预知三致毒性后遗效应较轻新症状可预知巴比妥致宿醉停药反应原有疾病加剧略严重可预知普萘洛尔突停血压明显回升主要特点实例变态反应四无关拮抗剂无效休克致死亡不可预知青霉素G致过敏性休克严重特异质反应遗传性缺陷可预知较严重不能根除G-6-PD缺乏用布洛芬致溶血第二节药物剂量与效应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)药理效应与剂量在一定范围内成比例。浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)药理效应与浓度在一定范围内成比例。一、量效曲线（dose-effectcurve）：以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。药物的量效关系——量效曲线量反应量效曲线1.量反应(gradedresponse)：药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。量效曲线的种类：药物的量效关系100%500效应强度质反应量效曲线E%100500㏒C2.质反应(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些药理效应表现为反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示。量效曲线的种类药物的量效关系药物的量效关系最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗量效曲线的意义：1.为临床用药提供参考数值：1、最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量。2、极量（补充）：引起最大效应而不发生中毒的剂量。是药典对药品规定的最大允许用量。（类型：一次用量极量、一天用量极量、全疗程极量、单位时间极量、浓度极量等）3、常用量（补充）：比最小有效量大，比极量小且疗效显著、不良反应较少的剂量。4、治疗量（补充）：为常用量和极量之间的范围。（包括常用量和极量）5、最小中毒量（补充）：刚好引起轻微中毒的剂量6、最小致死量（补充）：刚好引起死亡的剂量7、安全范围（补充）：最小有效量与最小中毒量之间的距离。（或5%致死量与95％有效量之间的距离）安全范围越大，则常用量与最小中毒量距离越大，用药越安全。治疗量安全范围量效曲线的意义：2.药物有效性的评价指标：最大效应/效能（maximumefficacy,Emax）继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。药物效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较uricNa+excretion(mmol/L/day)0.1dose(mg)0.333010300100o1000150100200cyclopenthiazidechlorthiazideFurosemidehydrochlorothiazide0.10.313010300100o50uricNa+excretion(mmol/L/day)0.1dose(mg)0.333010300100o1000150100200cyclopenthiazidechlorthiazideFurosemidehydrochlorothiazide0.10.313010300100o50不同利尿药效能与效价强度比较3.有效量：半最大效应浓度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50）（量反应）能引起50%最大效应的浓度；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度。半数有效量（medianeffectivedose,ED50）（量反应）能引起50%最大效应的剂量；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。半数致死量（medianlethaldose,LD50）质反应中引起50%动物死亡的剂量。量效曲线的意义效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)引起50%阳性反应50%最大效应的量4.药物安全性的评价指标：治疗指数（therapeuticindex，TI）LD50/ED50，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。安全范围ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。量效曲线的意义100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围第三节药物的作用机制1、理化反应抗酸药中和胃酸治疗胃溃疡2、参与或干扰细胞代谢铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病；3、影响生理物质转运利尿药影响Na+交换4、对酶的影响新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶治疗肌无力5、作用于细胞膜的离子通道6、影响核酸代谢7、影响免疫机制8、非特异性作用9、受体Ehrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念，提出药物：1、必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才能产生作用2、受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应第四节药物与受体1、受体的概念受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质暂时结合，并能识别、传递信息，产生生物效应的细胞成分。配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物质。受点（receptorsite）在受体结构中，能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。2、受体的特性灵敏性特异性饱和性多样性可逆性可调节性：向上调节或向下调节3、受体的类型细胞膜受体：①含离子通道的受体（N2，GABA）②G-蛋白偶联受体（α、β和M）③具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）细胞内受体：甾体类激素受体受体的类型含离子通道受体•N受体含钠通道，GABA受体含氯通道。•和配基结合开放神速；为神经递质受体。•配基为多种神经递质如Ach、Adr、His,5-HT,ACTH.•通过激活G-蛋白改变第二信使而起作用。•对信号转导有放大作用。受体的类型G-蛋白偶联受体•配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。•由细胞外配基结合部位和胞内部分组成。•激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，引起底物SH2磷酸化，控制细胞生长。•总受体数可因反复激活而减少。受体的类型具有酪氨酸激酶活性受体胞内受体•配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生素D受体。•作用起效慢，持续数小时或数天。•激素血药浓度和效应没有明显相关。受体的类型4、受体学说占领学说药物效应大小与其占领的受体的数量成正比速率学说结合解离速率越高，药理效应越大二态模型学说活化状态、失活状态5、受体与药物的相互作用信号传导D+RDRE亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，用KD表示，KD越大亲和力越小，因此常用PD2(KD的负对数表示），PD2越大，亲和力越大，效价强度内在活性（intrinsicactivity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用α表示，通常0≤α≤1，效能6、作用于受体的药物分类1.激动剂（agonist）即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性（α）的大小，有完全激动剂（fullagonist）：α＝1部分激动剂（partialagonist）：0＜α＜12.拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力，无内在活性（α=0）的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。激动药浓度（对数刻度）无拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药①竞争性拮抗药（competitiveantagonist）可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。竞争性拮抗药:与激动药并用时，可使激动药的亲和力降低，但内在活性不改变（即不降低激动药的最大效能）激动药、竞争性拮抗药和受体的结合是可逆的。拮抗参数pA2:若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时的效应，则所加入的拮抗药浓度的负对数就是pA2。拮抗参数pA2的意义：表示竞争性拮抗药的作用强度，也就是其亲和力参数。pA2越大则需拮抗药的浓度越低，亦即拮抗作用越大②非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）激动药浓度（对数刻度）加低浓度拮抗药高浓度拮抗药无拮抗药