黄燕萍新-过敏性紫癜研究进展2

小儿过敏性紫癜研究进展西安交通大学第一附属医院儿科黄燕萍儿科教授，主任医师，博士，硕士生导师陕西省医学会儿童保健学分会副主任委员陕西省医学会儿科学会常委陕西省保健协会小儿生长发育及出生缺陷防治专业委员会常委《中国妇幼健康研究》杂志编委西安交通大学第一附属医院教学部部长学生办公室主任概述1234多病因引起的以小血管炎症为主要病变的系统性血管炎可累及皮肤、胃肠道、关节、肾脏等多个系统好发于3～l0岁儿童发病率：英国13～20/10万男孩女孩1.4～2:1病因和发病机制药物食物微生物虫咬疫苗发病机制尚未明确形成免疫复合物，引起广泛的毛细血管炎严重时可发生坏死性小动脉炎吸入接触遗传人类白细胞抗原HLA家族性地中海基因免疫异常环境发病各种刺激因子激活具有遗传易感性患儿机体产生B细胞克隆扩增，引发异常免疫反应导致系统性血管炎发病机制研究进展体液免疫其他细胞因子细胞免疫T细胞功能紊乱CD4/CD8Th1/Th2失衡Th2优势IgE内皮素-1收缩血管血管内皮生长因子胰岛素样生长因子-1IgAB7-H1表达补体Toll-like受体基质金属蛋白酶不同程度的高凝状态毛细血管炎性反应高Ig血症血小板数量或功能异常凝血与纤溶机制紊乱病理以毛细血管炎为主可波及静脉和小动脉血管壁可见胶原纤维肿胀和坏死；周围有散在核碎片间质水肿浆液性渗出红细胞渗出内皮细胞肿胀血栓形成病变累及皮肤、肾脏、关节及胃肠道少数涉及心、肺等脏器在皮肤和肾脏中性粒细胞浸润皮肤和肾脏白细胞碎裂性小血管炎以IgA为主的免疫复合物沉积临床表现•病前1-3周常有上感史•急性起病•皮肤紫癜•腹痛•关节炎•肾脏下肢可见紫红色斑丘疹临床表现皮肤紫癜病程中反复出现皮肤紫癜为本病特征四肢及臀部、对称分布、伸侧较多、分批出现，面部及躯干较少初起呈紫红色斑丘疹，高出皮面，继而呈棕褐色而消退可伴有荨麻疹和血管神经性水肿重症患儿紫癜可融合成大疱伴出血性坏死消化道症状•14%～36%的病例胃肠道症状发生在皮疹出现之前•半数以上患儿出现反复的阵发性脐周或下腹部腹痛•可伴呕吐，但呕血少见•部分患儿有黑便或血便、腹泻或便秘•偶见并发肠套叠、肠梗阻或肠穿孔关节症状•发生率69.2%～74.0%不等,约15%关节痛可出现在典型皮肤紫癜前1～2周•出现膝、踝、肘、腕等大关节肿痛，呈单发或多发，活动受限•关节腔常有积液，关节症状消失较快•亦可在数月内消失，不留后遗症肾脏症状•发生率20%～80%•肾脏：30%～60%患儿，常在病程1-8周内出现，症状轻重不一（85%1月内，97%6月内）•血尿和/或蛋白尿和管型•血压增高及浮肿，少数呈肾病综合征表现，偶为急性肾功能衰竭•大部分能完全恢复•约6%的患儿发展为慢性肾炎，尿毒症紫癜性肾炎发生的危险因素1、起病年龄大于8岁，2、腹痛(严重腹痛需药物治疗和或肉眼血便)，3、紫癜反复次数（指间隔1月以上无任何症状后又出现皮疹复发）有以上2个危险因素63%发展为紫癜性肾炎，有3个危险因素87%发展为紫癜性肾炎。循环系统损害心脏损害•心脏受累多发生在病程的急性期•诊断标准：在患HSP同时出现心电图异常或/和心肌酶谱异常,可有心包积液,并除外病毒性心肌炎、风湿热、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮及冠心病等疾病。•合并心脏受累，部分患儿无症状，预后良好•高血压：常由于肾脏受累；但无肾血管和肾功能改变也可以出现高血压症；高血压与于血栓素A2（TXA2）的异常增高有关神经系统损害•发病高峰在病程前2周,3周后少见•中枢神经系统损害约30%～50%的患者有脑电图异常2%～8%出现神经系统损害的临床表现（癫痫、精神错乱、颅内出血、共济失调等）神经系统受累多为一过性•周围神经系统损害Yilmaz等报道一位11岁的男童并发严重的两侧臂丛神经病变,给予泼尼松龙和静脉丙种球蛋白(IVIG)联合治疗,症状没有改善。肝损害•肝损害约占5.7%～7.3%•肝脏受累可发生在初期,也可以发生在恢复期•关节型与混合型易累及肝脏•发病隐匿,消化道症状轻微,可有肝大、肝区叩痛、恶心、转氨酶增高,一般无黄疸痛等表现•多数预后良好•个别可发展为肝硬化,预后不良呼吸系统损害•肺部受累罕见•多在皮肤紫癜出现后2～5d出现咳嗽、气急、肺功能受损•HSP合并肺受累者预后差,病死率高•20余篇文献报道：30例中9例死亡,其中8例死于弥漫性肺泡出血所致的呼吸衰竭；21例生存患者中,6例需机械通气治疗其他•偶见角膜炎等•还可有鼻出血、牙龈出血、咯血、睾丸出血等实验室检查•血常规：中性和嗜酸性粒细胞可增高，血小板正常，出血和凝血时间正常，血块退缩试验正常•部分患儿毛细血管脆性试验阳性•尿常规可有红细胞、蛋白、管型•粪隐血试验可呈阳性反应•血沉正常或增快•约半数血清IgA、IgG可增高。一般第1周内血清IgA免疫复合物存在,第2～3周滴度下降或消失•C3、C4及总补体正常HSP患儿胃镜检查特征有助于早期诊断腹型紫癜•略高出黏膜的点状出血、瘀斑•糜烂、多发溃疡伴出血•病变在十二指肠降段出现率最高且最严重•组织学为毛细血管炎腹部B超腹部B超有助早期诊断肠套叠其他ECG、EEG、肺部影像检查等在有相应系统症状时可选择病理检查皮疹、粘膜下组织小血管无菌性炎改变并伴IgA沉积；肾活检有助于HSPN的诊断腹型的早期诊断•日本大学Nishiyama等2008年报告NishiyamaR,NakajimaN,OgiharaA,etal.EndoscopyimagesofSchonlein-Henochpurpura.Digestion2008,7(3-4):236-241.肾脏受损指标肾活检：•是判断肾脏损害及损害程度的金标准,•创伤性,费用高,难以作为常规检测手段肾小球受损指标•尿微量清蛋白(mAlb)血β2微球蛋白(β2-MG)•尿转铁蛋白(TRF)•尿IgG、IgA肾小管受损指标•尿β2-MG、α1微球蛋白(α1-MG)•视黄醇结合蛋白(RBP)、NAG:诊断标准（国内）诊断：根据典型皮疹伴或不伴腹部、关节或肾脏受累等（任一或多项）表现分型：单纯皮肤型：典型皮疹腹型：典型皮疹+消化道症状关节型：典型皮疹+关节症状肾型：典型皮疹+肾损害混合型：皮疹+两个及以上系统损害症状1990年ACR标准•可触性紫癜•发病年龄20岁•急性腹痛•组织切片显示小静脉和小动脉周围有中性粒细胞浸润符合2条或以上者可诊断(敏感性为100%，特异性75%)MillsJA,MichelBA,BlochDA,etal.TheAmericanCollegeofRheumatolody1990criteriafortheclassificationofHenoch-Schonleinpurpura.ArthritisRheum1990,33(8):1114-1121.治疗•本病为自限性，无特效疗法•一般治疗：寻找和去除致病因素避免患儿接触致敏因素：感染患者、植物、动物、毛绒类物品、化学类物品以及新物品。•对症治疗维生素C、芦丁：改善血管脆性解痉剂：腹痛(西米替丁、奥美拉唑等)•控制饮食、活动饮食治疗急性期–白米饭、白面条、白稀饭(可加少量盐及糖)等，饮温开水。–有消化道症状者应暂禁食，待消化道症状消失、大便隐血转阴后渐依次添加以上流食、半流食、软食。肾损害者应低盐饮食–禁食蛋白类食物：鱼、虾、肉、蛋、奶、蟹、–禁食刺激类食物：生、冷、硬、辣等刺激性食物；–暂禁调料、零食等食物饮食治疗恢复期渐添加蔬菜、水果增加蔬菜的顺序为：青菜、黄瓜、土豆、西红柿、西葫芦（暂不增加韭菜和香菜）增加水果的顺序为：苹果、香蕉、梨、橘子等（暂不增加草莓、芒果和桃子）两个月后增加瘦肉和鸡蛋，但鱼、虾首次应少食为宜。肾损害患者应在尿蛋白阴性后才恢复蛋白饮食。控制活动量急性期应卧床休息大量的临床研究表明，过度劳累也是HSP的一大诱因，休息或减少运动能避免血液循环加速引发出血症状加重，明显加速过敏性紫癜患者皮疹的消退，降低其复发率，对临床治疗有显著的临床意义。通常在几周内会得以有效恢复，建议患者在一年内减少运动量。抗过敏、炎症治疗：抗组胺药物和钙剂：荨麻疹或血管神经性水肿H2受体拮抗剂：甲氰米呱10mg/Kg,1-2次/日，7-14天白三烯受体拮抗剂（顺尔宁）：已有治疗HSPN和HSP的资料报道复方甘草酸苷（美能）：抗炎、抑制补体活化、抑制白三烯合成及抑制氢考代谢等作用；复方甘草酸苷•非激素，通过阻断内源性糖皮质激素代谢，增强自身抗炎效应•抑制炎性介质途径：1）直接抑制花生四烯酸代谢途径的启动酶——磷脂酶A2抑制如前列腺素、白三烯、血栓素A2等炎性物质的产生，从而抑制炎症反应；2）抑制炎症因子TNF的产生；3）抑制NF-kB，即核因子-kB（上调炎症因子的表达）的作用；4）抑制补体活化，增强抗炎作用。•不经肝脏、肾脏代谢，肝脏负担小，对患儿肾脏功能无影响•美能针剂2ml/kg/d静脉滴注，疗程2周治疗肾上腺皮质激素与免疫制剂•肾上腺皮质激素:可迅速缓解腹痛和关节痛症状泼尼松:1-2mg/(kg.d)，分次口服症状缓解后即可停用甲强龙冲击治疗一般推荐强的松1-2mg/Kg，2-4周，需要时可延长至6周。特殊情况下可考虑静脉输注氢化可的松或甲基强的松龙3-5天，病情稳定后改为口服。HSPN治疗按有关指南进行。关风军、殷蕾等应用Meta分析方法对国内外有关过敏性紫癜早期应用糖皮质激素(GC)预防肾损害的RCT进行综合定量分析，认为早期应用GC有利于减少肾损害的发生，且GC对HSP患儿肾损害的预防作用。血液灌流•根据相对特异性吸附原理，血液灌流能够有效清除炎性细胞因子、免疫介质，调节并重建免疫平衡。•属于物理性的治疗，副作用小，疗效确切，结合药物治疗，优势互补对过敏性紫癜等疾病有良好的效果。•每天1次,连续3-5次,每次治疗120-150分钟难治性紫癜及紫癜性肾炎联合免疫抑制剂环磷酰胺等治疗其他：硫唑嘌呤(AZP)、环孢素A(CsA)、霉酚酸酯(MMF)、长春新碱(VP)等静脉用免疫球蛋白冲击治疗抗凝治疗:双嘧达莫、丹参酮、肝素制剂（尤其当应用皮质激素时）,血栓形成时可选择尿激酶等溶栓药。免疫调节胸腺肽、匹多莫德等中医治疗补肾益气、活血化淤预后•预后一般良好，部分病例有复发倾向•少数重症患儿可死于肠出血、肠套叠、肠坏死或急性肾功能衰竭•起病年龄8岁、紫癜反复超过1个月是HSP易发生肾脏损害的危险因素•尿蛋白量与肾功能损害程度相平行,可作为预后不良的标志•病程长短不一：一般约1-2周至1-2个月，少数可长达数月或一年以上•肾脏病变常较迁延，可持续数月或数年。•6月后出现肾损害者较少见,提示HSP患儿至少要随访6个月。ThankYou!紫癜性肾炎的治疗策略临床分型与病理分级推荐可选——————————————————————————————————孤立性血尿或病理I级随访或中药雷公藤多甙孤立性蛋白尿/血尿和蛋ACEI和（或）雷公藤多甙；白尿（＜25mg/Kg）或病理IIaARB中度蛋白尿（25~50mg/Kg，不ACEI和（或）雷公藤多甙；或激素+考虑血尿）或病理IIb、IIIaARB+低剂量激素CTX冲肾病水平蛋白尿或病理IIIb、IVACEI和（或）ARB、激素+硫唑嘌呤或CsA激素+CTX冲击或MMF急进性肾炎或病理IV、V甲泼尼龙冲击+CTX冲击甲泼尼龙联合尿激酶冲击+肝素+双密达莫→口服泼尼松+CTX+华法林+双密达莫—————————————————————————————————————————