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质量管理体系的监控和质量管理决定权的行使陆家东（一）质量管理（二）药品生产质量管理（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（四）药品生产质量管理体系的监控（五）委托加工、委托检验中受权人的职责一、质量管理体系的监控（一）质量管理质量管理三个主要发展阶段质量检验阶段、统计质量管理阶段、全面质量管理阶段质量检验阶段—事后把关—耗费资源—增加成本统计质量管理阶段管理新思路--“事先控制，预防废品”！存在局限性—人的因素—组织机构—团结协作全面质量管理阶段管理新思路--“全员、全过程、全面”！特点：—重视人的因素—系统管理—顾客至上—质量改进—追求质量效益（二）药品生产质量管理药品复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性药品质量GMP法规验证/受权人/质量保证管理理念药品生产质量管理体系药品生产质量管理体系药品质量的保证，同样依赖于企业内部的全面的生产质量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管理。药品生产质量管理体系基本要素：—硬件—软件—人员—质量管理是一个复杂的系统工程,它包含五个子系统1、GLP《药品非临床研究质量管理规范》2、GCP《药品临床试验质量管理规范》3、GMP《药品生产质量管理规范》4、GAP《中药材栽培质量管理规范》5、GSP《药品经营质量管理规范》临床前阶段GLP药政检查医院/消费者经销商GSP商业化生产GMP临床阶段GCP注册审批生产IV期临床GMP、GCP、GAP经营许可新药证书生产许可质量保证的基本原则—设计、生产的产品应优质、安全和有效；—产品质量不是检验出来的；—应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及设计的规格标准。药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系受权人与QMS、GMP、QA及QC的关系受权人行使职权基于完善的QMS、GMP受权人在QMS中发挥核心作用QMS、GMP、QA、QC、受权人之间是互相联系、协调统一的有机整体。受权人与质量管理负责人的主要异同点相同点：都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量负责，保证产品质量符合预定用途、注册批准和质量标准的要求。—具有相应的专业和技术资格要求。受权人是具有相应专业技术资格和工作经验，经企业法人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员。相同点：—有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断，独立的履行其职责。—依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。相同点：—变更受权人或质量管理负责人均需向食品药品监督管理部门备案。—必须有明确的、书面的工作职责的描述。受权人管理制度与企业现行的质量管理体系目标是一致的，是完全可以融合的。不同点：—任职条件不同：受权人的资质要求高于企业质量负责人。企业质量负责人仅要求具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产质量管理的经验。而受权人不仅有学历要求，还有职称或执业资格的要求，还有药品生产质量管理的年限的要求。—确认方式不同：企业质量管理负责人仅需要企业的任命即可，而受权人还要求必须企业法人的书面授权书。不同点：—质量管理的职责不同：GMP条款中，基本上是强调质量管理部门的职责和责任，并没有企业质量管理负责人的具体职责。受权的职责即包括了企业质量管理负责人的质量管理职责，也包含质量管理部门的部分质量管理职责，特别要求对于产品放行这一受权人的核心职能。如何实施受权人制度建议分五步进行：第一步：上级主管部门的培训；第二步：评价质量管理体系；第三步：确定受权人地位；第四步：实施受权人制度；第五步：总结评价，完善受权人制度。第一步：上级主管部门的培训目的：统一认识、加快实施、实施效果；内容：对受权人制度的理解，对实施受权人制度的目的、重要性、意义、制度解读、实施方式等；对象：受权人、准受权人、企业法人、总经理等；形式：培训班、座谈会、经验介绍等。第二步：评价质量管理体系分析评价现有质量管理体系的结构、运行效果；比如：质量管理体系是否健全、职责分工是否明确等。分析现有质量管理体系人员状况；比如：质量管理体系内人员数量、能力等。清楚现有质量管理体系与受权人管理制度所要求达到的目标差距。第三步：确定受权人地位召开讨论会，根据企业情况，讨论受权人在企业的定位，充分听取相关人员的意见；分析评价现有组织机构图，及质量管理体系图；比如：在这个体系中，受权人/转受权人的位置和关系、分别承担什么样的职责、有什么样的权利等。理顺组织机构，合理分配权利和责任，从而使得组织整体有条不紊地实现保证产品质量这个战略目标。第四步：实施受权人制度编写一套可行的操作规程（SOP），使得各项工作“有法可依，有序进行”；全员培训、企业高管培训：《受权人管理办法》、新的质量管理体系、新的文件体系；受权人及转受权人的培训学习。第五步：总结再评价，完善受权人制度跟踪总结问题；制度纠偏措施，弥补不足；建立、修改相关文件及流程，体系得到完善。新文件的培训；再实施、再总结、使企业质量管理体系不断完善。受权与转授权因工作需要，受权人可以将部分或全部的质量管理职责转授权给相关专业人员。这类接受转授权的人，称为转受权人。实施转授权的情况举例—生产过程复杂、生产工艺复杂；—生产品种多，产量大；—生产辅料种类多，检验过程复杂；—生产场所分散，生产周期长；—委托加工委托检验等情况。受权人对转受权人的确认—资质条件；—工作经验、分析判断能力；—协调沟通能力；—培训、考核、指导；—书面协议。授权不授责（四）药品生产质量管理体系的监控培训培训基本内容—新员工培训；—安全知识培训；—法律法规及SOP培训；—工作技能的培训；培训主要方法：全体会议/小组会议/自我/岗位实操培训的考核评估与记录：编码/归档/评价/回顾质量管理部门的管理人员的管理—人员的设置—人员资质—人员能力文件的管理—文件体系；—变更控制；—年度回顾评价；SOP的执行情况的监管自检—是否存在违反法律法规；—符合性检查，准确、真实、可靠；—保持GMP状态；—采取纠正措施；发现问题，改进完善，使体系有效运行，持续地保持有效性。（五）委托加工/检验中受权人的职责委托活动前的审计审计方案、审计内容、审计报告等委托协议的审核内容、责任、样品（原辅包）交接转移、OOS、记录等委托活动的监控现场检查、信息交流、产品放行等二、质量管理决定权的行使（一）物料及成品放行的批准（二）质量管理文件的批准（三）工艺验证和关键工艺参数的批准（四）工艺规程及主批生产记录的批准（五）物料及成品内控质量标准的批准（六）变更的批准（七）不合格品处理的批准（八）产品召回的批准（一）物料及成品放行的批准物料放行的批准物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是否经过公司内部审计合格物料进库验收货物与采购文件一致化验证书标签包装完好物料放行的批准原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业的采购标准；待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求按SOP取样、留样，样品按规定储存条件待验按内控质量标准进行了检验并符合标准物料放行的批准物料管理部化验申请单入库报告QA评价员取样员取样通知单化学室收样微生物收样样品化验员QC经理QA经理初审偏差报告偏差登记受权人偏差报告放行：化验证书，状态标签批准偏差报告化验结果空白批化验记录经审核的批化验记录批化验记录留样管理样品超标调查超标调查结果批化验记录样品质量受权人：原料放行流程物料放行的批准质量受权人领导的协作过程QA经理QA评价人员取样人员QC经理QC实验人员质量受权人转授权授予QA经理物料无重要偏差时的放行权成品放行的批准批生产记录的审核批检验记录的审核偏差调查与批准（如存在偏差）批成品放行决定批生产记录的审核生产部门负责人应保证生产过程符合GMP和生产方法的要求1.生产严格按照生产指令及批生产记录要求实施，每个生产步骤都已完成并记录在案；2.填写了所有在线控制、检查的记录，包括现场环境记录；3.所有相关设备及现场的准备工作，如：清场、清洁或灭菌记录、滤器的完整性，灭菌设备校验情况；4.物料投放后所有配料标签已收集齐全；批生产记录的审核5.关键加工过程数据如灭菌曲线、冻干曲线；6.中间控制取样情况记录；7.生产过程中的异常情况报告、调查及现场措施，变更；8.批生产结束后的清场记录；9.各工序的物料平衡，包括收率、产品及标签等包装材料的数额平衡；批检验记录的审核QC对批检验过程负责1.样品及检验指令接收、分发记录，样品不立即检验时的保存2.检验过程符合GMP和质量标准规定3.中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，对照品信息、原始图谱完整，检验人与复核人签名4.检验超标结果已按SOP报告、调查并批准；批记录的审核受权人负责批记录再评估审核批记录包括批生产、取样和批检验记录，偏差调查报告、预防与纠正（CAPA）报告取样记录完整准确，法定留样已完成审核批生产记录和批检验记录，完成质量评价表，重要内容包括：物料的称量与复核前清场关键设备的准备（清洁、灭菌）物料投料重要工艺参数和实际记录灭菌过程曲线，冻干过程曲线各步骤物料平衡灭菌前微生物含量、环境监控产品有效期各项检验合格等成品放行的批准偏差调查分类：关键、重要、轻微与产品相关的偏差必须经过调查并结案质量受权人综合评价后对该批作出决定质量受权人：成品放行流程物料管理部生产计划QA评价员取样员取样通知QC收样样品化验员样品QC经理QA经理OOS调查报告初审偏差报告偏差登记/报告受权人偏差报告化验合格证书放行决定批准偏差报告批记录空白批化验记录批化验记录批检验记录留样管理生产部批生产记录批化验记录QA中控中控记录OOS调查成品放行的批准质量受权人领导的团队协作过程QA经理QA评价人员取样人员QC经理QC实验人员质量受权人转授权授予QA经理成品无重要偏差时的放行权特殊情况的处理委托加工产品质量协议，明确双方各自所要承担的职责产品的最终质量责任在药品注册证的持有人（二）质量管理文件的批准无固定的模式，涵盖相关内容。制定受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是可以转授权的批准后培训。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。技术标准的批准质量标准及检验方法的批准原、辅料和包装材料的质量标准的批准中间产品和待包装产品的质量标准的批准成品的质量标准的批准工艺规程批准验证规程的批准管理标准的批准原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮存的管理标准物料或成品标识管理原辅料、包装材料的仓储管理文件成品的仓储管理文件不合格品管理文件取样操作规程人员卫生管理文件人员培训管理文件环境监测管理文件偏差管理文件变更管理文件记录文件的批准原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收记录主要或关键设备使用记录批生产记录不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的检验方法和检验记录（三）工艺验证和关键工艺参数的批准工艺验证的重要性和受权人职责工艺生命周期各阶段的验证工艺设计工艺确认-前验证/同步验证持续工艺确认-再验证/回顾验证变更控制工艺验证所需文件工艺验证的重要性和受权人职责证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。工艺设计是基础工艺验证是保证工艺验证和关键工艺参数由受权人批准质量管理部门负责确保生产工艺被验证生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。工艺生命周期各阶段的验证工艺设计验证状态再验证前验证持续工艺确认变更回顾验证工艺确认开发/放大同步验证在整个工艺生命