HBV感染女性生育时机评估及抗病毒治疗

育龄期HBV感染女性生育时机评估及抗病毒治疗选择育龄期慢性HBV感染女性人口众多育龄期慢性HBV感染女性的生育需求育龄期慢性HBV感染女性生育时机的评估育龄期慢乙肝女性患者抗病毒治疗方案的选择目录朱勤.中国人口科学.2012;68-77.*15-49岁3.8亿人第六次全国人口普查•2010年统计我国育龄女性*我国育龄期女性约为3.8亿5.765.646.146.13024681020-49岁20-29岁*30-39岁*40-49岁*横断面研究显示：我国育龄期女性HBV感染率为5.76%XinX,etal.JClinVirol.2016May31;81:47-52.一项基于全国人口的横断面调查，在全国292个区县共纳入771567例20-49岁农村女性(6个月内有怀孕计划)，完成收集767173份问卷调查和764460例血液样本n=44057HBsAg阳性率(%)n=32686n=10524n=847*三个年龄组间P＜0.0001育龄期女性HBV感染率较2006年全国的流调结果6.73%有所下降，但目前育龄期女性HBV感染率仍较高不容忽视育龄期慢性HBV感染女性人口众多育龄期慢性HBV感染女性的生育需求育龄期慢性HBV感染女性生育时机的评估育龄期慢乙肝女性患者抗病毒治疗方案的选择目录HBV感染女性可以正常生育乙肝对妊娠有无影响？•妊娠对轻型慢性乙型肝炎一般无影响，若多次妊娠，可能会加重患者病情•妊娠过程中肾上腺糖皮质激素水平增高，可能增加HBV病毒的复制，而且分娩后激素水平迅速降低，也可能诱使病情发作，甚至急性加剧•妊娠对患者肝炎的影响可与疾病严重程度相关，如果患者有黄疸或肝功能损害较重，与同龄非孕妇相比，出现急性加剧妊娠对乙肝有无影响？骆抗先,等编著.乙型肝炎基础和临床.人民卫生出版社.2012.•一般急性乙型肝炎对妊娠无影响•慢性乙型肝炎或肝硬化对妊娠的影响因情况而异，如果肝炎活动性已经静息、肝硬化的代偿功能良好，可能对妊娠无明显妨碍•妊娠末期的孕妇急性乙肝病毒感染，新生儿有母婴传播的高危性•全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策•有生育需求的CHB患者会呈现升高趋势促进人口均衡发展，坚持计划生育的基本国策，完善人口发展战略，全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策，积极开展应对人口老龄化行动。(2015年10月29日中国共产党第十八届中央委员会第五次全体会议通过)2015年我国全面放开二胎，更多育龄期HBV感染女性可能有生育计划约30-50%HBV感染者来自母婴传播•母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播1•HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规免疫接种后，仍有5%-15%发生慢性感染11.乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.2.郑徽,等.中国疫苗和免疫.2010;(6):496-499.•估算我国每年出生新生儿中母亲HBsAg阳性的有100万，如不预防，这100万名新生儿中将有约30万人通过母婴传播感染HBV2胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染•阻断围产期HBV传播重要的原因之一：发展为慢性HBV感染与感染的年龄呈负相关，新生儿出生时暴露后，发展为慢性感染的几率为90%发展为慢性HBV感染(%)LokAS,etal.Hepatology.2009;50:661-662.100806040200新生儿婴儿/儿童成人育龄期慢性HBV感染女性人口众多育龄期慢性HBV感染女性的生育需求育龄期慢性HBV感染女性生育时机的评估育龄期慢乙肝女性患者抗病毒治疗方案的选择目录妊娠时机的评估中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2013;48(2):151-154.慢性HBV感染女性：−计划妊娠前，最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能肝功能始终正常的感染者：−可正常妊娠肝功能异常者：−如果经治疗后恢复正常，且停药后6个月以上复查正常则可妊娠必要时先行肝组织活检乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.建议所有HBV感染育龄女性到专业医疗机构进行孕前检查血常规肝功能HBVDNAAFP肝胆脾彩色多普勒超声等其他检查HBV感染女性计划怀孕前接受相关检测育龄期慢性HBV感染女性人口众多育龄期慢性HBV感染女性的生育需求育龄期慢性HBV感染女性生育时机的评估育龄期慢乙肝女性患者抗病毒治疗方案的选择目录育龄期女性是否抗病毒治疗的考量HeT,JiaJ.LiverInt.2016Jan;36Suppl1105-8.•特征为ALT水平正常，高水平HBV复制•孕前可不进行抗病毒治疗育龄期女性处于免疫耐受期•特征为ALT水平持续异常，高水平病毒血症和/或组织学活动性疾病•可根据患者的生育计划决定治疗方案育龄女性处于免疫清除期一般情况下，成人CHB患者治疗适应症也适用于育龄期女性中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中国慢性乙型肝炎防治指南(科普版).人民卫生出版社.2014.#81.育龄期慢性乙型肝炎患者在选择抗病毒治疗时，要综合考虑治疗的受益和潜在风险育龄期CHB患者选择抗病毒药物的综合考虑因素疗效不良反应药物的妊娠安全性育龄期CHB患者选择抗病毒药物的综合考虑因素开始治疗前应商讨患者的家庭生育计划，并告知用药安全性数据•在开始HBV治疗之前，应商讨育龄期女性的家庭生育计划EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.•应告知女性在妊娠期用药的安全性数据核苷(酸)类似物——FDA妊娠分类1.2015AASLDCHBguideline2.美国FDA妊娠期安全用药指导.访问核苷(酸)类似物妊娠分类妊娠分类说明拉米夫定(LAM)C动物研究证明药物对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等)，或尚无设对照的妊娠女性研究，或尚未对妊娠女性及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。恩替卡韦(ETV)C阿德福韦(ADV)C替比夫定(LdT)B在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研究)，未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的女性中得到证实(也没有在其后6个月具有危害性的证据)。替诺福韦(TDF)B核苷(酸)类似物说明书—关于妊娠1.贺普丁说明书，批准日期2014-12-242.博路定说明书，批准日期2013-09-073.贺维力说明书，批准日期2014-6-24核苷(酸)类似物关于妊娠拉米夫定(LAM)•服药期间不宜妊娠•对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的女性必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性，是否终止妊娠，须权衡利弊与患者及其家属商量恩替卡韦(ETV)•只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品阿德福韦(ADV)•妊娠女性尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯•建议用阿德福韦酯治疗的育龄期女性要采取有效的避孕措施替比夫定(LdT)因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定替诺福韦(TDF)•在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要4.替比夫定说明书，批准日期2015-1-145.韦瑞德简明处方——来自药品广告，京药广审(文)第2015120570号一项在2007年4月-2011年3月开展的前瞻性研究：纳入303对母婴(其中母亲HBeAg阳性)。采用PCR实时分析母亲病毒载量，儿童HBsAg检测手段分别在4-8个月和或1-3岁进行HBsAg检测。旨在分析HBV感染母婴传播的风险因素WenWH,etal.JHepatol.2013Jul;59(1)：24-30.•母体(HBeAg阳性)病毒载量与发生母婴风险显著相关(每增加log10copy/ml,调整后的OR=3.49;95%CI:1.63-7.48;P=0.001)6.6%P=0.03314.6%P=0.00127.7%P0.001预计儿童发生HBsAg(+)比例(%)母体病毒载量(log10copies/ml)多重线性分析：母亲病毒载量越高，显著增加儿童*感染HBV风险*所有婴儿均在出生时、1个月、6个月分别注射3剂乙肝疫苗若母亲HBeAg阳性，则新生儿在24h内注射100IUHBIG关于病毒载量与用药及哺乳的参考意见妊娠期暴露TDF导致新生儿低骨矿物质水平Conclusion：MaternaltenofoviruseisassociatedwithsignificantlylowerneonatalBMC.有生育需求的年轻CHB患者的抗病毒治疗乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.第一步•建议在专科医生指导下首选用IFN-α治疗，也可选用NAs，用药期间采取可靠避孕措施第二步•若未达到停药标准，可根据情况换用LAM、LdT或TDF口服，换药后6个月、肝功能正常情况下可妊娠(A1)年轻的有抗病毒治疗适应症的CHB患者有迫切生育需求的年龄较大CHB患者的抗病毒治疗乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.•建议选用固定疗程的干扰素α治疗结束后6个月妊娠，或选用LAM、LdT抗病毒治疗既往未行抗病毒治疗既往使用ETV、ADV等药物初治者•可在妊娠前换用LAM、LdT或TDF治疗6个月后妊娠年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征的患者专家解读：考虑现在TDF的可及性，建议可选用LDT、TDF，LAM不推荐使用晚期纤维化或肝硬化的育龄期女性抗病毒治疗选择1.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.2.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,2015,23(12):888-905.3.HeT,JiaJ.LiverInt.2016Jan;36Suppl1105-8.•对于晚期纤维化或肝硬化伴“计划妊娠”意愿的育龄期女性，可尝试(PEG-)IFN治疗，其疗程有限(C1)1•对于晚期纤维化或肝硬化育龄期女性也可选用TDF治疗3妊娠或短期内有妊娠计划、失代偿期肝硬化是IFNα的绝对禁忌症2抗病毒治疗期间妊娠必须慎重中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2013;48(2):151-154.干扰素干扰素能抑制胎儿生长，使用期间必须避孕核苷(酸)类似物阿德福韦和恩替卡韦：对胎儿发育有不良影响或致畸作用，妊娠前6个月和妊娠期间忌用替诺福韦和替比夫定：属于妊娠用药B类药，孕中晚期使用对胎儿无明显影响拉米夫定：属于C类药，但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷尽管如此，如在使用任何抗病毒药物期间妊娠，须告知患者所用药物的各种风险，同时请相关医师会诊，决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗总结•关注育龄期HBV感染女性我国育龄期慢性HBV感染女性人口仍然众多，且随着二胎政策开放生育需求将增多我国约30-50%HBV感染者来自母婴传播，且胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染•育龄期慢性HBV感染女性计划妊娠前最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能•育龄期慢乙肝女性患者抗病毒治疗方案的选择开始治疗前应商讨患者的家庭生育计划，并告知用药安全性数据有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN