老年痴呆症

老年痴呆症的药物治疗老年痴呆症发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。全世界约有1800万人患有老年痴呆症男多于女，多于50岁以后起病，起病隐潜，发展缓慢美国前总统里根与英国前首相撒切尔夫人，面临阿尔茨海默病時，也只能眼睁睁的让病魔，将他們脑袋里的记忆，无情的啃食。近年来，老年痴呆症的患者群体正日益出现“年轻化”的趋势。临床表现1、智力衰退短期内出现思维迟缓、粘滞与僵化，自我中心，情绪不易控制，注意力不集中，迂赘，做事马虎。继而出现恶性型遗忘，即刻回忆严重受损，常伴计算力减退。同时可出现定向障碍。联想困难，理解力减退，判断力差。2、行为改变行为先见幼稚苯拙，常进行无效劳动，其后可有无目的性劳动。不注意个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出现悖理与妨碍公共秩序的行为。晚期均行动不能，卧床不起，两便失禁，生活全无处理能力，形拟植物状态。3、情感障碍起初，情感可较幼稚，或呈童样欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情感迟钝。4、局灶症状最早并最多出现的命名性失语，也可有其他形式失语，以及各种失用、失认、失算症，最终认识能力可全部丧失。5、外貌改变患者外貌衰老，常显得老态龙钟，满头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环，体重减轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，口齿含糊，口涎外溢，手指震颤及书写困难等。可大致分为三个阶段：第一阶段健忘期——记忆力明显减退。与此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。第二阶段混乱期——这时除第一阶段的症状加重外，很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈。第三阶段也称极度痴呆期病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。常见类型阿尔茨海默病血管性痴呆混合性痴呆由全身性疾病引发的老年人痴呆病因年龄、遗传因素，微量元素的影响，脑外伤、中毒、代谢、内分泌疾病、维生素缺乏等因素均可影响痴呆的发生。病理脑部的一种蛋白酶（β-分泌酶）活性过大，导致大量淀粉蛋白在脑内形成块状沉淀造成的。治疗药物治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD)的药物胆碱酯酶抑制剂:他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏M1受体激动剂占诺美林、SabcomedineNMDA受体非竞争性拮抗药神经营养因子脑活素、血活素治疗血管性痴呆(VD)的药物脑血管扩张药钙拮抗剂、黄嘌呤衍生物、银杏叶制剂大脑代谢调节剂麦角生物碱类药物、阿米三嗪及萝巴辛、吡咯烷类衍生物对症治疗药物治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD)的药物（一）胆碱酯酶抑制剂（ChEI）四氢氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine）是1993年第一个获美国FDA核准治疗阿尔茨海默氏病的药物。【作用机制】是一种非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，口服后可透过血脑屏障进入大脑,抑制胆碱酯酶活性,通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。促进Ach释放间接增加NMDA、5-HT等递质的浓度促进脑组织对葡萄糖的利用【临床应用】多与卵磷脂合用治疗AD可延缓病情6-12个月临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏病，大剂量服用该药可以明显改善认知和自理能力。【不良反应】肝毒性：50%在治疗头12周出现ALT升高，停药3周可恢复；再次治疗可出现反跳且出现更快，约75%的患者可耐受再次接受治疗胃肠反应：约1/3患者可出现。胃肠痉挛、恶心、厌食、呕吐、腹泻、消化不良等大剂量可出现胆碱综合症多奈哌齐(安理申,aricept)是第二代也是第2个FDA批准的用于治疗AD的药物,于1997年被FDA批准用于临床优点：①作用时间长，每日只须口服一次②药效强、疗效高③安全性高、选择性高，药物不良反应小（外周抗胆碱酯酶活性较小，且耐受性好,肝毒性较小）作用：可改善轻度AD的认知和日常生活综合能力。【不良反应】肝毒性和外周抗胆碱副作用较他克林轻全身反应：流感样胸痛、牙痛等心血管系统反应：HP、血管扩张、心房颤动大便失禁、胃肠出血、腹部胀痛神经系统反应：谵妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等其他失水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon)FDA批准的第3个用于AD的CHEI,一种新型“假性不可逆”脑内乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂能选择性地抑制大脑皮层和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制很小优点：对肝脏的不良反应要低于前两者,且耐受性好,无外周活性。艾斯能对各类痴呆患者均有效,对不合并血管危险因素(VRF)者,临床疗效更明显(认知、日常生活能力、疾病严重程度)。加兰他敏（GalanthaminHydrobrmide）用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%-60%疗效与他克林相当，但无肝毒性用药后6-8w疗效开始明显主要不良反应为治疗早期（2-3w）出现胃肠道反应，稍后即消失美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）为前体药物与他克林等可逆性胆碱酯酶抑制剂比较，美曲磷脂具有副作用少、药效持续时间长、在脑内能维持稳定的乙酰胆碱水平、乙酰胆碱释放不被抑制等优点。但其治疗AD的安全性和有效性尚在进行临床研究石杉碱甲(双益平,huperzineA)中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱,是我国自行研制的目前最有前途的治疗AD的药物,口服活性高,作用时程长,副作用小,有中枢选择性。上海医科大学中山医院神经内科关于双益平对不同记忆力障碍患者的记忆力改善效果进行临床观察,发现其治疗记忆力障碍的效果显著(其有效率为60.8%,脑复康组为35.3%)。（二）M1受体激动剂据报道,选择性的M1受体激动剂可能通过调节正常淀粉样前体蛋白的形成过程,而缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程。此类药物均处于临床试验阶段。占诺美林（Xanomeline）M1受体选择性激动药——是目前发现的选择性最高的M1受体激动药口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较高采用双盲法和安慰剂对照试验表明,服用高剂量的本品后,可明显改善AD患者的认知功能和行为能力易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，部分患者因此中断了治疗。尝试用透皮吸收的贴剂亦可较好控制血药浓度。Sabcomedine对M1受体具有选择性及中、高度亲和力,而对心脏的M2受体的亲和力要比M1受体小6倍。该药在法国被用于治疗AD。（三）NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚胺（memantinehydrochloride，易倍申）为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂——部分激动剂当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。（四）神经营养因子脑活素(cerebrolysin)机制：为脑蛋白水解酶,可直接通过血脑屏障进入脑神经细胞,促使神经细胞蛋白质合成,使已损伤但未变性的神经细胞恢复功能;同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度,改善脑能量供应,增加腺苷酸环化酶的活性,有利于脑细胞记忆功能的恢复。作用：可改善血管性痴呆及老年性痴呆的记忆功能、情绪、疲劳等症状,耐受性较好,偶见过敏反应及轻度发热反应。血活素(爱维治)是从小牛血清中提取而得的一种大脑所特有的肽能神经营养药物,能以多种方式作用于中枢神经系统,调节和改善神经元的代谢,促进突触的形成,诱导神经元的分化,并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒性的损害,其神经营养活性可以延缓AD进程。治疗血管性痴呆(VD)的药物一、脑细胞代谢促进剂是一类能促进学习记忆能力的中枢神经系统药物，选择性地作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能的恢复，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。（一）γ-氨基丁酸（GABA）类促智药吡咯烷(pyrrolidine)类衍生物吡拉西坦（piracetam脑复康）、奥拉西坦（oxiracetam）、阿尼西坦（aniracetam,三乐喜），奈非西坦作用及特点：药物毒性极低,无严重不良反应,直接作用于大脑皮层;增加神经传递;调节离子流,并具有激活和修复神经细胞的作用,可推迟缺氧性记忆障碍的产生,提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。临床研究发现它能改善记忆功能,对痴呆有一定的近期效果,而长期用药对认知功能的效应不明显。在许多国家用作抗痴呆药物,在美国则较少使用,有报道提及该类药物能提高注意力。（二）麦角生物碱类药物(ergoloidmesylates)改变脑神经传递，对多巴胺和5-HT受体有兴奋效应和对α受体有阻断效应。改善受损的脑代谢功能，并缩短脑循环时间氢化麦角碱(hydergine,喜得镇)属抗肾上腺素类药机制：对多巴胺和52羟色胺受体有兴奋效应,对α2肾上腺素受体有阻断效应,可改善受损害的脑代谢功能,缩短脑循环时间,引起脑电活动的改变。应用：对急慢性脑血管病后的功能,智力减退及与老年化有关的精神退化有效，如头晕、头痛、注意力不集中、没有进取心、易忘症、缺乏主动性、抑郁、孤辟、生活不能处理。尼麦角林(nicergolin,脑通)机制和作用：阻滞α受体,并增加cAMP的作用,主要扩张脑毛细血管,增加脑供血,改善脑对能量和氧的利用。应用：临床上对痴呆病人的抑郁情绪和注意障碍等周边症状有一些改善。一般认为对于治疗VD作用较好,且不良反应少,有轻度胃肠道不适,长期用药耐受性及安全性均较好。（三）阿米三嗪及萝巴辛(Duxil,都可喜)主要通过阿米三嗪发挥其药理作用。机制：阿米三嗪作用于颈动脉体化学感受器，兴奋呼吸，从而加强肺泡-毛细血管的气体交换，增加动脉氧分压和血氧饱和度。萝巴新可提高脑血管机能不全者的脑神经元线粒体呼吸控制率，增强阿米三嗪的作用强度和作用维持时间。两者合用，可使脑皮质氧分压增高，增加脑组织氧含量，改善脑组织对葡萄糖的提取和利用，恢复有氧代谢，增加细胞的能量供应，从而使脑功能得到改善和加强。作用：可选择性扩张脑血管，增加脑血流量，提高脑动脉血氧含量15％，改善脑循环与脑功能，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮层电活动及精神运动表现和行为，增强脑细胞功能。有利于提高觉醒，注意力和改善缺血所致记忆障碍。适应症：1、老年人认知和慢性感觉神经损害的有关症状；2、血管性视觉损害和视野障碍的辅助治疗；3、血管性听觉损害、眩晕和/或耳鸣的辅助治疗。4、大脑功能不全所引起的智能损害如失忆或注意力减退。5、局部缺血症状如视觉、听觉和前庭功能紊乱。二、脑血管扩张药主要能改善脑功能,增加脑血流量（一）钙拮抗剂尼莫地平(nimodipine)脑益嗪(cinnarizine),盐酸氟桂嗪(西比灵)尼莫地平(nimodipine)为脑循环损伤保护剂,易透过血脑屏障,明显增加脑血流量,改善缺氧引起的记忆障碍。临床研究表明其对中重度痴呆患者有确切疗效,特别是对选择性回复记忆实验方面进行得较好的患者疗效更好。另外,哌嗪类钙拮抗剂,如脑益嗪(cinnarizine),盐酸氟桂嗪(西比灵)不仅能改善缺血性中风的预后,也可改善某些痴呆病人的认知功能。对血管平滑肌有扩张作用,能显著地改善脑循环及冠脉循环。黄嘌呤(xanthine)衍生物具有血管舒张作用,可促进微循环,对脑能量代谢有改善作用。目前这类药物进入临床研究的有丙戊茶碱(propentofyl2line)和登布茶(denbufylline),其对认知症状和总体功能改善的疗效,尤其对VD疗效较好。银杏叶制剂作用机制可能与多种药理作用有关