搜索
2020/3/20药理学第三十九章β-内酰胺类抗生素β-LactamAntibiotics2020/3/20药理学1.分类、抗菌作用机制和耐药机制2.青霉素类抗生素3.头孢菌素类抗生素4.其他β-内酰胺类抗生素5.β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂内容提要2020/3/20药理学•掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。•熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。•了解两类药物的发展概况。•教学基本要求2020/3/20药理学•掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。•熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。•了解两类药物的发展概况。教学基本要求2020/3/20药理学β-内酰胺类抗生素抗菌机制•作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成。–β-内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。•触发细菌自溶酶活性第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制2020/3/20药理学影响β-内酰胺类抗菌作用因素•药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。•药物对β-内酰胺酶的稳定性•药物对靶位PBPs的亲和性•第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制2020/3/20药理学抗菌作用类型•I类：易透过G+菌粘肽层•II类：易透过G-菌脂蛋白外膜•III类：易被β-内酰胺酶破坏•IV类：对青霉素酶稳定。•V类：少量β-内酰胺酶稳定•VI类：对β-内酰胺酶极稳定第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制2020/3/20药理学细菌耐药机制•细菌产生β-内酰胺酶•耐酶的药物与酶结合不能进入菌体•PBPs的改变•胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入•增强药物外排•缺乏自溶酶第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制2020/3/20药理学第二节青霉素类抗生素CNCCCSCOOHCH2R2CCONHCOR1CCONHCR1OCNCCSCH3CH3COOR2AABB青霉素头孢菌素主核侧链2020/3/20药理学青霉素分类•窄谱青霉素类•耐酸青霉素类•耐酶青霉素类•广谱青霉素类•抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类•主要作用于G-菌的青霉素类•2020/3/20药理学一、窄谱青霉素类来源及化学•青霉素G（penicillinG），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一•为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。•本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。2020/3/20药理学一、窄谱青霉素类体内过程•不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速经尿排泄，t1/2约0.5～1.0h。•青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。2020/3/20药理学一、窄谱青霉素类抗菌作用•抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性：①大多数G+球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等；②G+杆菌，如白喉棒状杆菌等；③G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等；④少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等；⑤螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。•对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。•金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性。2020/3/20药理学一、窄谱青霉素类临床应用•为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；•也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。•还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。2020/3/20药理学一、窄谱青霉素类不良反应•变态反应•过敏性休克主要防治措施：①仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；②避免滥用和局部用药；③避免在饥饿时注射青霉素；④不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；⑤初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；⑥注射液需临用现配；⑦病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去；⑧一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，同时采用其他急救措施。•赫氏反应（Herxheimerreaction）•其他不良反应2020/3/20药理学二、耐酸青霉素类•药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。•特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。2020/3/20药理学三、耐酶青霉素类•药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。•特点：耐酸、耐酶、抗菌谱≈PG。2020/3/20药理学•药物：–氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林••特点：–耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但对铜绿假单胞菌无效。•四、广谱青霉素类2020/3/20药理学五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类•药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。•特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。•阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用2020/3/20药理学六、主要作用于G-菌的青霉素类•药物：美西林、匹美西林、替莫西林。•特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等；对β-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不敏感。•2020/3/20药理学第一代头孢特点：•药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。①抗菌谱：对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌的作用差。。②对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。③对肾脏有一定毒性•第三节头孢菌素类抗生素2020/3/20药理学第二代头孢特点：•药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）①抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢，G-菌作用较强，但对铜绿假单胞菌无效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，第1代头孢。③肾毒性第1代头孢。第三节头孢菌素类抗生素2020/3/20药理学第三代头孢特点：药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮①抗菌谱：G+菌作用第2代，G-菌作用强，铜绿假单胞菌，厌O2菌有效。②对β-内酰胺稳定性高第1代头孢。③对肾基本无毒性。第三节头孢菌素类抗生素2020/3/20药理学第四代头孢特点：•药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定①抗菌谱：对G+菌、G-菌均有高效。②对β-内酰胺稳定性高度稳定。③对肾基本无毒性。第三节头孢菌素类抗生素2020/3/20药理学应用：•第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。•第2代：G-杆菌感染，败血症等•第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。•第4代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。第三节头孢菌素类抗生素2020/3/20药理学头霉素类（头孢西丁）•特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，铜绿假单胞菌无效。2、β-内酰胺酶稳定性高。•应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。•第四节其他β-内酰胺类抗生素2020/3/20药理学硫霉素类：亚胺培南•抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌O2菌均极有效•对β-内酰胺酶稳定性极高•体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活，合用其抑制剂——西汀他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。•不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）•第四节其他β-内酰胺类抗生素2020/3/20药理学拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）•抗菌作用，活性与第3代头孢似。对厌O2菌有效。对β-内酰胺酶稳定。•t1/2长•不良反应：过敏反应，凝血障碍等，转氨酶↑。•第四节其他β-内酰胺类抗生素2020/3/20药理学单环β-内酰胺类抗生素•氨曲南（噻肟单酰胺菌素）•1、窄谱，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效，但军团菌，厌O2菌耐药。•2、耐酶，耐药菌发展慢。•3、应用：G-杆菌所致严重感染第四节其他β-内酰胺类抗生素2020/3/20药理学第五节β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂•克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）,三唑巴坦•1、抗菌谱广，但抗菌活性低。•2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。2020/3/20药理学表39-2β-内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂抗菌药辅助药给药途径优立新unasyn氨苄西林1.0g0.5g舒巴坦0.5g0.25gim,iv奥格门汀,安灭菌augmentin阿莫西林0.5g0.25g克拉维酸0.125g0.125gpo他唑星tazocin哌拉西林2g4g他唑巴坦0.5g0.5giv替门汀,特美汀timentin替卡西林3g3g克拉维酸0.2g0.1gim,iv舒普深sulperazone头孢哌酮2g1g舒巴坦2g1gim,iv新治菌newcefotoxin头孢噻肟1g舒巴坦0.5gim,iv泰能tienam亚胺培南0.5g0.75西司他丁0.5g0.75ivim克倍宁carbenin帕尼培南0.25g0.5倍他米隆0.25g0.5im,iv氨唑西林,白萝仙ampicloxacillin氨苄西林0.25g氯唑西林0.25gpo凯力达阿莫西林0.25g双氯西林0.125gpo新灭菌biflocin阿莫西林0.25g0.5g氟氯西林0.25g0.5gpoim,iv