陈可葆GMP文件管理

制药企业GMP文件管理中石化集团上海工程有限公司全国医药设计信息中心站《医药工程设计》编辑部陈可葆Tel：021－32140428－120、126Email：[e-mail]@ssec.com.cn概述▲新版GMP的推出已日益临近。这次GMP修订主要以欧盟的GMP为蓝本，重点放在软件和管理的提高上。▲在GMP实施中软件是改进成本最低、效率最高的一方面。而文件管理系统在软件中占有相当重要的部分，是质量保证体系的重要组成部分。文件作为GMP系统中的“软件”，是GMP体系的保证。▲几次药害案例，揭示了过去我国GMP工作的薄弱点，其主要问题不是出在硬件上、设备上，软件和管理的提高上确实是当前我国GMP工作的重点。概述▲GMP中“文件”是指一切涉及药品生产、管理的书面标准和实施过程中的记录结果，涉及GMP的所有方面。药品制造的全过程最终都是以“文件”的形式反映的。▲WHO、美国FDA、欧盟的GMP(cGMP)均把“文件”单独列出作为一章，由此可见文件的重要程度。在欧盟GMP“文件”一章指出：“良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。书面的文件能防止由口头交流可能引起的差错并使批的历史具有可追溯性。”▲GMP“文件管理”是指文件的设计、制定、审核、批准、分发、培训、执行、归档和变更等一系列过程的管理活动。我国GMP关于文件管理▲98版GMP关于文件管理为第八章文件，共5条。▲新版GMP关于文件管理为第八章文件管理，共6节36条。即第一节基本要求第二节质量标准第三节工艺规程第四节批生产记录第五节批包装记录第六节操作规程和记录新版GMP中关于文件管理的条款第一百六十八条良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。文件的内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程管理文件。新版GMP中关于文件管理的条款第一百七十六条应尽可能采用生产和检验用设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。第一百七十八条与GMP有关的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录、批销售记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责存放、归档。新版GMP中关于文件管理的条款第一百七十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。生产工艺规程质量标准其它机构人员管理厂房设施管理设备管理物料管理卫生管理验证管理文件管理生产管理质量管理营销管理部门工作标准岗位责任制岗位操作法标准操作程序技术标准管理标准操作标准（工作标准）表格式文件（台册记录）记录表格（过程记录）标签、标记、凭证、卡标准记录文件系统制药企业文件系统图药品生产企业的GMP文件分析药品生产企业的GMP文件，按使用结果来分，可分为标准与记录二部分。按照现代质量管理的观点，药品质量受生产、质量管理和工程维护、物料供应等四个方面的因素制约所影响，这四方面的工作，每个方面又可以划分为技术性工作、管理性工作和操作性工作三类。这些文件又可分为技术性、管理性与操作性三大类。根据GMP要求，受控文件应覆盖生产与质量管理的所有方面，也就是所有这些文件应分属于药品生产企业有形的四个子系统，即生产管理系统、质量管理系统、物料管理系统与工程维护系统。CQI在GMP文件管理中应用CQI---持续改进又称为持续质量改进（Continuousqualityimprovement)是在全面质量管理（TQC）的基础上发展起来的一种新的管理理念。CQI最先由美国著名质量管理学家戴明1986年推出的14项质量管理准则之一，其精髓就是质量活动是持续、渐进提高、改进的过程或活动，企业只有在质量管理过程中主动地、有意识地、连续不断地发现问题、分析问题、解决问题、总结经验，才能真正提高产品质量。以积极“进攻的方式”杜绝产品质量安全等隐患，CQI是不断完善超越自我的管理理念。目前，世界各发达国家都非常重视药品质量管理工作中的CQI实施策略的研究。CQI在GMP文件管理中应用从现场工作来看，CQI过程有单一性和复杂性两种。单一性持续改进是指改进与完善某一环节、某一点的不足，甚至一个员工就可以做到，从而达到最初所认为的理想状态的改进方法。复杂性持续改进是指在多个环节下，需要多个部门或者系统，通过协调，来共同改进、共同完善达到最初所认为的理想状态的改进方法。CQI能使质量管理体系日益完善。而以前的各国包括我国颁布的GMP，在质量管理方面，都处于“全面防御”状态，在操作层面上，更是处于“消极应付”的被动状态。世界发达国家都在积极探讨GMP标准中都融入了CQI的精神。将CQI理论溶入到具体的药品生产质量的GMP文件管理活动中去，探讨如何利用CQI，使得GMP文件系统运行不断完善。CQI在GMP文件管理中应用持续改进的基本程序建立CQI标准进入PDCA管理循环持续改进的技术手段风险分析法对比或对照法技术分析法审计法计算机化系统在GMP文件管理中的应用在当前产业普遍信息化的背景下，如何将计算机系统包括电子计算机硬件及相关软件应用于GMP的管理中，形成计算机化系统来改进或提高企业的GMP管理，实现新形势下制药企业GMP管理的发展，是当前医药行业与药品监管等方面的发展方向。计算机化系统是指存在适宜的计算机系统的基础之上，将这种系统与具体的工艺或操作相结合，实现最终管理和控制目标的过程。对于药品生产质量控制而言，就是将具体的生产工艺和质量控制操作步骤在相关软件的全面监控下和硬件软件的参与下按照相关的规程进行运转，从而实现管理的自动化、无纸化和集成信息化。计算机化系统应用的特点▲实现过程持续控制与实时控制应用计算机化系统可以对制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序给予持续的控制，大大增强了对于药品生产过程的控制能力，使管理者在任何地方随时监测到生产的状况。▲降低生产成本，提高工作效率计算机化系统的应用一方面通过对于生产的实时控制，极大降低了生产过程中可能影响产品质量的因素，使其控制和监控下生产的产品质量可靠，废品率更低；另一方面，由于计算机化系统的建立，可以减少人力资源的投入。实行计算机化系统的重要特点即很多被要求必须做的记录可以由电子记录代替手工记录，节约了大量纸张和人力成本，并且能够保证记录的真实，准确、及时性和可追溯性强，大大提高质量管理的效率。▲便于交流计算机化系统自动形成的数据和记录，有占用更少的空间，格式规范，传递方便迅速等特点。随着计算机化系统在药品生产企业的应用越来越广泛，在认证活动中，规定格式的电子材料将会越来越多地被采用，应注意不排除纸质材料被停止接受的可能。GMP对计算机化系统的规定98版GMP还未涉及到计算机化系统应用于药品生产的相关要求，新版ＧＭＰ第八章文件管理已经涉及到关于计算机系统应用产生的记录文件档案如何管理的问题。在美国cGMP中D设备一章第211·68项自动化设备、机械化设备和电子设备中对计算机化系统有相应规范要求，在I记录与报告一章对依靠计算机化系统形成的记录也有相应规范；21CFRPart11部分（电子记录和电子签名的法规）专门对于计算机验证做出了相应的规范要求，对电子记录和电子签名也提出了具体的要求；在Q7A中5章工艺设备中5.4节专述了计算机控制系统，涉及到验证、安全、维护、记录等多个方面。制药企业常用的计算机化系统▲ER系统数据采集及电子记录系统，该系统可以利用现有设备的控制系统，在其基础上只需要增加一个通讯接口，这种系统采用组态形式，对各种不同车间的工艺流程进行组合。操作员通过现场输入当前设备运行的批号、起始时间、完成时间等参数，汇集到系统的数据库，以电子签名形式予以确认，以此方法对生产过程中产生的各类数据按照要求进行连续采集，形成电子记录。制药企业常用的计算机化系统▲LIMS系统实验室信息管理系统，LIMS可以与实验室分析仪器连接，对仪器分析数据进行自动采集，存储于计算机存储器内并进行全面分析；可以实现对分析仪器的远程控制，能够使实验室人员最大范围地使用自动化仪器，随时对样品分析全过程进行动态跟踪监控。在实验室中，LIMS通过用户配置的管理流程对人员、对照品、样品、试剂等进行更加精确的管理，提高管理效率，并可对工作量进行统计，核算成本等，实现资源的有效管理。在流程设定、样品审核、文件批准等方面，LIMS将GMP的要求转化为程序性规定，对影响产品质量的因素进行全面、有效的控制。制药企业常用的计算机化系统▲iHistorianTM系统iHistorian是根据美国“21CFRPart11”设计的产品之一。iHistorian具有很多电子签名记录功能，包括采用授权检查、审计跟踪和值修改跟踪与报告的综合工具。但iHistorian系统属于工程控制软件，将电脑和设备的仪表相联系，只能实现药品生产管理的半自动化，本身更多的倾向于信息采集、存储和检索，该系统的设计采用容错架构而非直接架构，依靠先存储后转发、自动连接、在线备份、采集器组态信息缓存技术，确保iHistorian数据库中的生产数据是连续的、非中断的。其提供时间标签，所有的采集器自动与服务器保持时钟同步，因此可以实现数据的实时采集，并进行相关分析，实现实时决策。计算机化系统需考虑的ＧＭＰ问题▲安全性问题•计算机本身系统由于各种原因，如计算机软件和硬件均有一定的生命周期，系统遭受病毒影响和黑客攻击等，会发生系统崩溃，导致严重后果。•计算机化系统在GMP中应用谁有权力进行电子记录，电子记录的修改如何体现，修改的过程是否满足GMP对于文件修改的要求等。•数据的备份。计算机化系统需考虑的ＧＭＰ问题▲验证问题对于计算机化系统的验证，包括硬件、软件及生产现场组合的验证，要通过建立文档化的证据来保证计算机系统能够始终如一地按照预先设定的标准和质量要求运行。计算机系统验证要求按照GMP的标准，对计算机系统的各个组成部分在其整个生命周期中进行持续评估，其中重要的方面即对电子记录的形成、保存、修改，归档进行验证，并保证该系统始终能够符合用户的需求。计算机化系统需考虑的ＧＭＰ问题▲电子记录和电子签名问题根据美国FDA21CFRPart11，电子记录是指任何由计算机系统产生、修改、维护、归档、提取和分发的文字、图形、资料、声音、图像或其它以数字形式存在的信息集合，而电子签名则是指经计算机编辑的由某人使用、承认或授权，与其手写签名在法律上具有同等地位的任何符号或符号串。电子记录的管理必须满足GMP对记录的要求，即真实、及时与规范。同时，电子记录还必须满足不能被进行篡改。电子签名的管理，要符合《中华人民共和国电子签名法》的相关要求，还要结合制药行业特点，对电子签名的权限设置和复核流程的设计，如何确保安全值得考虑。谢谢大家！Tel：[phone]、126Email：[e-mail]@ssec.com.cn