敢问路在何方----危重病儿优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillchildren重庆医科大学儿童医院PICU许峰(xufeng9899@163.com)ICU是感染的重灾区医院最高医疗水平集中体现的场所医院最先进设备集中使用的场所拯救危重病人的最重要场所患者家属了解医院水平的最直接窗口Money?------BuyTimeMedicine?HospitalamongHospital何为重症监护病房(ICU)?ICU是感染的重灾区ICU是“短时间不可能生存”变成“长时间不能死去”场所。ICU是无意义的末期宿主产生MDR的最佳场所。是制造无望但又无尽头患儿的最重要场所儿科重症感染流行病学WHO资料统计每年有1600万新生儿死于感染,发展中国家占60%肺炎:VAP在PICU的发生率为17%发展中国家,每年约有1500万,5岁以下儿童患肺炎200万儿童死于肺炎,占所有死亡比例的20%脓毒症:美国平均每年死于脓毒症的儿童约4,400人,美国婴儿第四位死因,儿童第二位死因我国:每年死于脓毒症的儿童26,000人Bacteremia(fungemia)菌血症Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症Severesepsis严重脓毒症Septicshock脓毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障碍感染是危重患儿死亡的主要原因之一PICU脓毒症死亡情况时间国家死亡率(%)备注报告者2009中国30脓毒症SunB2005墨西哥24.7170consecutiveadmission(Septicshock29%)LeonAL2007南非2568HIVinfectedchildrenCowburnC2007印度38新生儿(102)51%septicVasudevanA2007印度21ReviewofnosocomialInfection(47%mortality)PatraPK抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”现代感染与危重病的关系⒈危重病人易感染ICU内感染患者约占30~40%ICU内院内感染率约20~30%机械通气患者中肺部感染率可能50%⒉感染导致危重病Infection→Sepsis→MODS⒊感染阻滞了危重病医学的发展增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接(经MOF)导致死亡1928年,英国细菌学家弗莱明发明了青霉素,从此以后,在医药学界有了一个新的名词:抗生素我们拥有抗生素已经60年了1929AlexanderFleming发现青霉素1939HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素,用于动物试验。1942青霉素首次用于救治战伤患者,拯救了许多人的生命1950’s大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.人们一直把“人类研发新抗菌药物的速度”与“细菌产生耐药性的速度”比作一个赛跑。自20世纪90年代以来,人类明显在这场赛跑中落后了,上市的新抗菌药物越来越少。按5年一个周期来计算,1983年至1987年美国FDA批准上市新抗菌药物16个,而后逐渐减少;2003至2007年仅6个(除去1个为很少应用的外用药,仅5个);2008年以来仅上市1个。因为研发一个新的抗菌药物耗资10亿美元左右,耗时需10年以上,而一个新抗菌药物用于临床后2年细菌就可能产生耐药性,造成抗菌药物的寿命往往不长。弗莱明的故事还在继续以后人们当然没想到还会有抗生素滥用的问题细菌耐药形势严峻与抗生素枯竭我们的路???没有抗生素“神奇”的抗生素没有可用的抗生素??当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研制速度,“道高一尺,魔高一丈”,是必然结果。“人定胜天”,只是一种美好的幻想。到底是策略不对,还是药不对???疗效越来越差好转越来越慢费用越来越高矛盾越来越深心情越来越烦虽然有各种处理策略指南1.要看的文献太多2.该用的药都用了3.下一步我该怎么做?长期面临的严峻挑战!Challenge适当抗生素治疗的定义2005年美国胸科学会(ATS)/美国感染病学会(IDSA)的医院获得性肺炎(HAP)治疗指南对适当(Adequate)抗生素治疗做出了新定义。适当治疗应包括以下4个方面:1.选择正确抗生素,即病原菌敏感的抗生素;2.使用最佳的抗生素剂量;3.给药途径正确,确保药物渗透感染部位;4.必要时联合用药。只有同时满足上述4个条件,抗生素治疗才是适当的治疗正确的治疗时机与疗程正确的药物+=良好的临床效果GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005,171(4):388-416+正确的剂量如何正确使用抗生素抗菌药物的临床应用应遵从RightTime恰当的时机RightPatient合适的患者RightAntibiotic正确的抗菌药物如何利用现有抗菌药物资源提高对重症感染的疗效目标和方法已经远远超出了既往“选择抗生素”的概念临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优化使用抗菌药物策略进入了以“抗菌药物-人体-病原微生物”为原则的用药方案新时代。治疗三角模式患者病原体抗菌药物调整患者方面能做的很少,效果常不肯定常无法改变病原体主要还是通过调整抗菌药物以达到最佳疗效抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策要不要进行抗感染治疗?(是感染性疾病吗)用那一类抗感染药物?(是细菌、真菌或其他病原体感染)用哪一种抗菌药物?(是什么细菌引起的感染)细菌对所选药物敏感吗?(近期当地耐药性监测结果如何)用药剂量足够吗?每天一次还是分次给药?(药物PK/PD)静脉用药还是口服治疗?(药物的生物利用度)抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策药物作用够强大吗?(杀菌或抑菌,要联合用药吗)病人的身体状况能承受这种药物吗?(肝肾功能等副作用)没有更便宜但效果仍良好的药物?(药物经济学分析)用1周就停药感染会复发吗?(用药疗程问题)会引起二重感染吗?(对正常菌群的影响)会出现耐药菌吗?(防细菌耐药突变浓度)-寻找新的抗感染药物-新药越来越少-限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响-加强抗感染药物的临床管理-分级和分线-合理使用抗感染药物-优化抗菌治疗-优化抗感染药物使用策略-减少抗生素选择性压力-加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播细菌耐药的临床对策-MeasurestoResistance怎样才能做到优化?抗感染药物的选择——降阶梯???逐步升级???抗菌药物治疗策略新运用优化药动学/药效学(PK/PD)猛击原则和降阶梯治疗序贯疗法联合疗法时间和疗程新运用1优化药动学/药效学(PK/PD)策略抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性,分为浓度依赖性和时间依赖性按照PK/PD指标优化使用抗菌药物的策略已逐渐引入PICU,并使临床治疗获得了最佳疗效。根据抗菌药物PK/PD特点,抗菌药物大致分为两大类主要参数浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物氨基糖甙类喹诺酮类β-内酰胺酶类浓度依赖性抗菌素氨基糖甙喹诺酮类浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切,即血药峰浓度越高,清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。动物实验与临床资料显示Cmax/MIC10–12.5AUC0-24h/MIC125临床治疗可以获得良好的治疗效果,并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株。timeEffectPK/PD氨基糖苷类,氟喹诺酮类属于浓度依赖型,制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素可一日给药一次(重症感染者例外)。药物毒性与峰值浓度有关,进行血药浓度监测时间依赖抗菌药物大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。时间依赖性抗生素1.血药浓度致病菌4-5MIC时,其杀菌效果便达到饱和程度,继续增加血药浓度,杀菌效应也不再增加。2.抗菌作用的效果与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度(TMIC)的时间相关,与血药峰浓度关系并不密切。3.对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。TMIC与疗效:致死性肺炎球菌感染的动物模型,青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度TMIC20%Mortality100%TMIC40-50%Mortality10%时间依赖性抗生素CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217Duration3“D”原则Drug1、PD优异的抗菌活性(MIC90值低的药物)2、PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间根据Pk/Pd的理论预测β内酰胺类抗生素(包括碳青霉烯类)临床有效性的指标——提高TimeaboveMIC这一策略是2001年在比利时召开的第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上提出的其核心是一开始就“重拳猛击”,替代过去“逐代升级”的方法,明显降低了PICU内致命性感染的死亡率,并对预防细菌的耐药性有重要作用,目前这一策略已被广泛接受。2猛击原则和降阶梯治疗策略根据病原学结果调整治疗方案选择窄谱抗生素临床怀疑感染“传统”的抗生素治疗不适当治疗的风险增加传统的起始经验治疗观念...一步一步走还是…?根据病原学结果调整治疗根据危险因素选择抗生素临床怀疑感染目前的抗生素治疗策略广谱抗生素耐药的风险增加降阶梯治疗(De-escalationTherapy)应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率,预防器官功能障碍,缩短住院时间)随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗,减少耐药发生、提高成本效益比2.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.发生于PICU的重症细菌感染治疗失败的最主要原因是开始时经验性抗菌药物治疗不适当。改变或调整不适当的初始治疗并不能改变预后经验性抗生素应用与疾病预后1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高42.017.7P0.001危重患者2病死率(%)60.833.3010203040506070P0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗ICU中严重感染的危重病患者与起始接受不适当抗生素治疗相关的病死率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。Alvarez-LermaFetal.IntensiveCare