9-药剂学-药物溶液的形成理论

第二篇药物制剂的基本理论（物理药剂学）ƒ药物溶液的形成理论ƒ表面活性剂ƒ药物微粒分散系的基础理论ƒ药物制剂的稳定性ƒ粉体学基础ƒ流变学基础ƒ药物制剂的设计第九章药物溶液的形成理论药物溶液z溶剂：种类、性质z溶质（药物）：溶解度、影响溶解度因素、增加溶剂度方法、溶出度z溶液：渗透压、pH值、解离常数、表面张力粘度等药用溶剂的种类z水z非水溶剂（醇类、醚类、植物油等）z混合溶剂选择溶剂时，无论何种给药途径，必须考虑其毒性，如果是注射给药还要考虑其生理活性、刺激性、溶血性、降压性和致过敏性。二、药用溶剂的性质介电常数（ε）溶解度参数（δ）二、药用溶剂的性质（一）介电常数两个带电体在真空中与在该物质中静电作用力大小之比。它反映溶剂分子的极性大小。例如水(ε=78.5)表明一对阴阳离子在真空中离子间的引力是它们在水中的78.5倍。z介电常数越大，极性越大。借助于电容测定仪测定溶剂的电容值求得。ε＝C/C0（一）介电常数z溶解性主要取决于溶质与溶剂之间相互作用的强弱，相互作用强则易溶，作用弱则难溶。z相互作用强弱主要考虑溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等。z一般可根据溶剂的介电常数与溶质的极性大小顺序，对某些物质的溶解度可作大致预测。常用的溶剂及溶解的溶质脂溶性药物二、药用溶剂的性质（二）溶解度参数（solubilityparameter)表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的量度。（二）溶解度参数z溶解度参数越大，极性越大。z两组分的δ值越接近，互溶性越好。z溶解度参数可作为选择溶剂时的重要参数。油/水分配系数（P)药物进入体内，要穿过细胞的生物膜，尤其是治疗脑部疾病的药物还要克服血脑屏障。由于细胞膜具有脂质和蛋白质性质，因此药物通过细胞膜的难易与药物的亲脂性有关，即与药物的油/水分配系数有关。P=ao/awP=co/cwP值越大，脂溶性越强。油/水分配系数的测定溶剂系统的选择：可选择油水不互溶的有机溶剂，在系统中多选用正辛醇。因为其溶解度参数与生物膜整体的溶解度参数很接近。正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的有机溶剂。油/水分配系数的应用1、鼻粘膜吸收与药物的分配系数人体鼻粘膜与多数生物膜一样，具有“脂质筛”特性。脂溶性大的药物易通过，并且药物的油水分配系数与其吸收速率常数间存在良好的线性关系如：四种局麻药鼻粘膜给药后生物利用度：丁卡因布比卡因利多卡因普鲁卡因油/水分配系数z经皮渗透性与药物的分配系数皮肤是由亲脂性的角质层和亲水性的表皮层和真皮层组成，非均相结构。油/水分配系数的应用油/水分配系数的应用角膜渗透与油水分配系数药物的溶解度反映药物溶解性的重要指标剂型溶解度吸收常见的溶解度表示方法摩尔浓度摩尔数溶解度的描述方法药物的溶解度1.46%100ml水1.46gmol/L可查阅«中国药典»默克索引（TheMerkIndex)各国药典理化手册溶解度的测定方法1、特性溶解度（intrinsicsolubility)特性溶解度是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生解离也不发生相互作用时的溶解度。是药物的重要的参数之一2、平衡溶解度(表观溶解度）溶解度的测定方法1、特性溶解度的测定方法S0S0ABC药物：溶剂（mg/ml)3mg/3ml6mg/3ml12mg/3ml24mg/3ml溶解度的测定方法2、平衡溶解度的测定方法S0S0浓度A(三)影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法（1）分子间力与药物溶解度“结构相似者相溶”－溶解度的“相似原理”结构相似指：形成分子的化学键、分子间作用力和分子相对大小等重要结构性质相似。z若溶质和溶剂的结构相似，则两组分的相互作用能与它们单独存在时相似，即溶解过程的热效应ΔH较小。ΔG=ΔH-TΔSΔG0时，两者互溶如乙醇和甲醇z若溶质和溶剂的结构相差较大时如水和苯ΔH较大超过TΔSΔG0二者不能溶1、药物溶解度与分子结构1、药物溶解度与分子结构（2）氢键对溶解度的影响分子间氢键:若溶质与溶剂能形成分子间氢键,则溶解度增加.如水和乙醇分子间氢键互溶水和乙醚不互溶分子内氢键:若药物分子形成分子内氢键,则在极性溶剂中溶解度降低.而在非极性溶剂中溶解度增加。分子内氢键消弱了分子间的范德华力和氢键,溶解度降低如邻硝基苯酚比间/对位异构体更不易溶于水,更易溶于苯中.（3）成盐可增加溶解度有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐增加其溶解度。（4）引入亲水基如维生素K,引入亚硫酸氢钠基团1、药物溶解度与分子结构溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。（1）非电解质药物的水合作用：蔗糖在水中溶解时，每个蔗糖分子与六个水分子结合作为一个整体存在于水溶液中。药物的水合物和溶剂化物直接影响药物的熔点与溶解度。（2）电解质药物的水合作用电解质溶于水时，由于水分子的偶极作用，离子键被周围水分子拉开。离子与水分子形成水合物，有一定数量的水分子定向排列在离子周围，称为离子水合作用（Hydration)。2、溶剂化作用与水合作用晶型（crystallineforms)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。多晶形在固体有机化合物中是非常普遍的现象。磺胺噻唑有三种晶型；黄体酮有五种晶型；法莫替丁有两种晶型。晶癖（crystallinehabit,晶形）是指结晶的外观形状。3、多晶形的影响3、多晶形的影响z稳定型（stableform)：多晶型中昀稳定的一种。z亚稳定型(metastable)：其它z无定型(amorphousparticles)：无结晶结构的状态。z假多晶型(pseudocrystalline)：因溶剂化作用产生的新的晶型。多晶型药物的理化性质z晶格能的不同使多晶型药物具有不同的熔点、溶解速度、溶解度、稳定性和有效性。z一般来说，稳定性较亚稳定型结晶具有更高的熔点、稳定性和较小的溶解度。无定型的溶解度和溶解速度大于结晶型z药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物昀高、无水物次之，而水合物昀低。4、粒子大小的影响z对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。z对于难溶性药物，粒子半径大于2μm时粒径对溶解度无影响。但粒子大小在0.1~100nm时，溶解度随粒径减小而增加。OstwaldFreundlich方程5、温度的影响A+B溶液T1ΔHsRT2当ΔHs0时（吸热），溶解度随温度升高而升高；当ΔHs0时（放热），溶解度随温度升高而降低；（1)PH的影响现有的药物中，大约75％以上是弱酸性化合物，20％以上为弱碱性化合物。溶解度受pH影响特别显著。6、PH与同离子效应Ka=[H+][A-]/[HA]=[H+](S-S0)/S0S=S0(1+Ka/[H+]将Ka=10-pKa,[H+]=10-pH代入S=S0(1+10pH-pKa)pH=pKa+lg(S-S0)/S0Henderson-Hasselbalch方程弱酸性药物pH=pKa+lg[A-]/[HA]pH=pKa+lg(S-S0)/S0弱碱性药物pH=pKa+lg[B]/[BH+]pH=pKa+lgS0/(S-S0)该方程指出了药物溶解度、溶液pH及pKa三者之间的关系。Henderson-Hasselbalch方程应用1、可计算任意pH时的表观溶解度2、可计算使药物溶液沉淀时的pH例磺胺嘧啶为弱有机酸，pKa＝6.48,特性溶解度S0＝3.70×10-4mol/L,磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml,通常将药液稀释成1％溶液（4.0×10-2mol/L)pHm=8.95即当输液pH低于8.95时，药物将从溶液中析出。3、预测药物在胃肠道吸收例如阿司匹林的pKa=3.5,在胃液pH=1.5时，lg(S-S0)/S0=-2,即有99％以上是以分子型药物存在。分子型药物较离子型药物脂溶性大，吸收好。Henderson-Hasselbalch方程应用（2）同离子效应一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。如许多盐酸类药物在生理盐水中溶解度比水中低.6、PH与同离子效应混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。1、改变原来溶剂的介电常数增加溶解度。εm=Φ1ε1+Φ2ε2一些溶质的溶解度与水性复合溶剂的介电常数呈现直线相关性。7、混合溶剂的影响2、潜溶剂：溶解度达到极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。如咖啡因水中溶解度为21.5mg/ml,乙醇中溶解度为6.4mg/ml,而混合溶剂的溶解度为69mg/ml7、混合溶剂的影响应用：z水性注射剂的配制，经常选择的是丙二醇、聚乙二醇和甘油，也可采用乙醇。z如硝酸甘油、氢化可的松和尼莫地平注射液都是以乙醇－水为溶剂，乙醇用量可高达50％。z苯巴比妥水中溶解度0.1g/100ml,制剂要求达到浓度0.4g/100ml，可选用30％以上乙醇溶液、35％以上丙二醇溶液、含25％丙二醇及5％乙醇的水溶液，静脉注射可选用以上溶剂，肌肉注射为减少刺激性、尽量减少使用乙醇7、混合溶剂的影响（1）加入助溶剂：指在溶剂中加入第三种物质在溶剂种形成络合物、复盐或缔合物等以增加药物溶解度，这第三种物质称为助溶剂。两大类1、有机酸及其钠盐2、酰胺类化合物8、添加物的影响（2）加入增溶剂8、添加物的影响增加药物溶解度的方法z混合溶剂法z助溶剂法z增溶剂法z制成可溶性盐z制成固体分散物或包合物