脑胶质瘤的治疗

脑胶质瘤的综合治疗华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科陈劲草脑胶质瘤•绝大多数恶性•起源于神经上皮组织•最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46%•发病率为3-10/10万。表1-1神经胶质瘤的WHO（1999）分类•星形细胞性肿瘤弥漫星形细胞性肿瘤9400/31Ⅱ纤维性9420/3Ⅱ原浆性9410/3Ⅱ肥胖细胞生9411/3Ⅱ间变性星形细胞瘤9401/3Ⅲ胶质母细胞瘤9440/3Ⅳ巨细胞胶质母细胞瘤9441/3Ⅳ胶质肉瘤9442/3Ⅳ毛细胞型星形细胞瘤9421/1Ⅰ多形性黄色星形细胞瘤9424/3Ⅱ室管膜下巨细胞星形细胞瘤9384/1Ⅰ少突胶质肿瘤少突胶质瘤9450/3Ⅱ间变性少突胶质瘤9451/32Ⅲ混合性胶质瘤少突星形细胞瘤9382/3Ⅱ间变性少突星形细胞瘤9382/3Ⅲ室管膜肿瘤室管膜瘤9391/3Ⅱ细胞型9391/3Ⅱ乳头型9393/3Ⅱ透明细胞型9391/3Ⅱ伸展细胞型9391/3Ⅱ间变性室管膜瘤9392/3Ⅲ黏液乳头型室管膜瘤9394/1Ⅰ室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ脉络丛肿瘤脉络丛乳头状瘤9390/0Ⅰ脉络丛癌9390/3Ⅲ未定来源的胶质肿瘤星形母细胞瘤9430/3Ⅱ～Ⅲ大脑胶质瘤病9381/3Ⅲ三脑室脊索样胶质瘤9441/1Ⅱ神经胶质瘤的Kernohan分类•表1-2星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级神经元-星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级•室管膜瘤Ⅰ～Ⅳ级髓母细胞瘤•少突胶质瘤Ⅰ～Ⅳ级偏良性的胶质瘤混合型少突-星形细胞瘤•毛细胞型星形细胞瘤视神经胶质瘤•室管膜下巨细胞型星形细胞瘤恶性胶质瘤•原浆型星形细胞瘤间变性星形细胞瘤•神经节胶质瘤间变性少突胶质细胞瘤•黄色瘤型星形细胞瘤间变性混合性胶质瘤•室管膜下瘤高度亚性的胶质瘤•低度恶性的胶质瘤多形性胶质母细胞瘤•纤维型（肥胖型）星形细胞瘤胶质肉瘤•室管膜瘤大脑半球胶质瘤病•少突胶质细胞瘤美国神经外科协会胶质瘤分类方法（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞）特点：•个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等）•瘤细胞增生迅速并产生占位效应，•弥散浸润且浸润边界不清•沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管•抗放疗和化疗效应发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球•胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗：•外科手术+经静脉或口服化疗+经颅放疗胶质瘤的预后（2年生存率）低级别星形细胞瘤66%间变性星形细胞瘤45%多形性胶质母细胞瘤9%问题手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级术后化疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的1/5，肿瘤局部的药物浓度更低术后放疗：脑组织放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤脑胶质瘤的外科治疗在制定手术计划时要考虑以下几个问题：1，手术技术与经验2术中电生理监测3，肿瘤可能切除的程度4，患者其他系统疾病对手术的影响5，手术创伤对身体其他系统的影响胶质瘤术前准备•1，胶质瘤其部位，大小，范围，与周围重要结构的关系？•2，肿瘤的性质（星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤或其他疾病等）？•3，手术能否安全进行？皮瓣，骨瓣，皮层切开位置，皮层功能区与肿瘤的毗邻关系，皮层引流静脉的位置？肿瘤广泛切除的影响因素•1，肿瘤位于运动或语言等功能区，或者位于大脑深部，手术风险大，不宜盲目追求全切。（由于肿瘤与周边组织的水肿使脑结构移位，常规的影像学资料很难正确判断）•2，全身状态不能耐受手术，尤其合并有全身性疾病的高龄患者术前评估•Daumas-Duport的胶质瘤分型：•I型肿瘤是团块状肿瘤，侵袭周围组织不明显，这类肿瘤不常见，在临床上主要是指纤维型星形细胞瘤•II型肿瘤是团块状肿瘤，不同程度地广泛侵袭周围组织，临床上常见的有星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤与胶质母细胞瘤•III型肿瘤为非团块状肿瘤，浸润的肿瘤细胞弥散于脑组织中，临床上最常见的为少突胶质瘤。手术策略•手术方法分为：•立体定向下组织活检，•次全切除，•扩大性切除（属侵袭性手术，切除范围更大，包含侵袭性部分）•手术切除胶质瘤的临床意义：•获得明确的病理组织学诊断，减轻患者的临床症状，提高患者的生存质量，延长患者的生存期决定手术需综合考虑的因素肿瘤因素占位程度位置（深，浅，有，无症状）大小供血与引流静脉肿瘤的性质（实性或囊性）数量患者因素神经系统症状与体征（KPS评分）年龄手术风险（现有医疗条件，出血，感染）麻醉风险（心，肺及其他器官情况）是否为二次手术（第一次手术情况，包括术式与病理）患者和家属对选择手术治疗的态度胶质瘤开颅手术并发症•神经系统并发症•运动或感觉障碍•部分或完全失语•视野缺损•局部并发症系统并发症•癫痫深部静脉血栓•脑积水肺炎•气颅尿路感染•伤口感染菌血症•脑膜炎心肌梗死•脑脓肿消化道出血•脑脊液漏电解质紊乱手术主张采用大骨瓣开颅•1，胶质瘤复发率相当高，小皮瓣与小骨瓣不利于二次复发手术选择切口，反对单纯为了“微创”追求小切口不考虑胶质瘤疾病的特殊性。•2，由于功能区移位与功能区可能发生代偿，骨瓣要足够显露邻近脑组织。•3，癫痫灶，特别是潜在癫痫灶常常远离病灶区，所以足够显露脑组织有助于术中确定癫痫灶，术中消灭癫痫灶技术可以为胶质瘤综合治疗提供可靠保证术中癫痫灶定位技术•缓慢生长肿瘤伴发的癫痫并不都是起源于肿瘤自身，毗邻或远离肿瘤的脑组织可以是癫痫灶胶质瘤的手术切除技术•肿瘤内减压（internaldecompressionofthemass)•整块切除（enblocresection)女，45岁，2007，08，手术病检：胶质瘤3-4级2008，09复查病例介绍男性，31岁，2000，11，手术病检：胶质瘤2-3级手术后1周复查放疗﹢化疗2009，02复查颅内肿瘤瘤周水肿药物治疗定义瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内（主要是白质内）水含量增加。瘤周水肿的发病机制总述•PTBE的发生机制至今尚未完全阐明•主要发病机制–肿瘤及瘤周组织的异常血管增生及其内皮通透性增加–肿瘤细胞分泌的细胞因子对血管通透性的作用–肿瘤机械压迫导致静脉回流不畅–免疫相关因子和炎性因子的作用BBB结构发病机制——血管源性水肿1肿瘤细胞新生血管结构异常血浆渗透到肿瘤细胞外间隙渗漏到瘤周组织脑水肿发病机制——血管源性水肿2肿瘤因子(如VEGF和扩散因子等)肿瘤细胞引起的局部炎症反应瘤周组织中微血管通透性增加血脑屏障不完整细胞外间隙液增加脑水肿瘤周水肿的影像学诊断及评价中枢神经系统影像诊断•其他MRI衍生技术，如DSC-MRI，DT-MRI等可以定量分析瘤周水肿变化情况•PET可以无创检测脑血流及代谢过程，如氧代谢及糖代谢等。瘤周水肿临床治疗药物治疗的地位•肿瘤是导致瘤周水肿的根本原因，因此切除肿瘤是瘤周水肿治疗的根本方法。•当颅内肿瘤及瘤周水肿导致患者颅内压增高并危及患者生命时，手术治疗（肿瘤切除、内外减压、脑脊液引流）仍是临床治疗的主要手段。•瘤周水肿的药物治疗是根治肿瘤或控制肿瘤生长的辅助手段，是以改善肿瘤患者的临床症状为主要目的，是颅内肿瘤治疗的一个重要组成部分。降低颅内压—药物治疗•临床实践证明应用糖皮质激素可以在24-48小时之内对瘤周水肿产生治疗效果，因此如患者病情允许，我们推荐术前48-72小时开始应用糖皮质激素•参考国外治疗指南，及有关临床文献，提出了明确的药物种类选择、使用时机和用法用量等作用机制•1、抑制炎性反应，主要通过抑制arachidonicacid通路的酶phospholipaseA2.•2、稳定溶酶体膜。•3、改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏）。•4、减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏。•5、减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成效应（下调VEGF或收缩血管）。常规治疗•选择药物治疗瘤周水肿时应兼顾疗效与安全性两方面因素。目前常用的一线药物为：甲泼尼龙和地塞米松•地塞米松的起始剂量是10mg/天，当常规剂量无效时，可以增加剂量到20mg/天，14天后停止，当剂量超过20mg/天时，激素毒性开始增加。对于普通水肿患者，我们不推荐超过20mg/天的剂量。有报道应用到100mg/天。由于地塞米松较长的半衰期，每天的剂量可以分2，3，4次给予，此方案可以增强患者的耐受能力，而不影响治疗的有效性。•甲泼尼龙的初始剂量是80mg/天，治疗48小时，如果症状不缓解，可增加到160mg/天(80mg，日两次)滴注，如症状严重，伴大面积水肿（瘤周水肿指数为中度或重度），可以直接应用160mg/天(80mg，日两次)静脉滴注。由于激素的副作用，应用剂量超过160mg/天时应该慎重，但有报到应用到500mg/天（冲击剂量），应用冲击剂量时，时间应该尽可能短，并严密监控激素的副作用。如果7天治疗后效果满意，可以考虑减少激素用量。•肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状的患者，糖皮质激素应在2-3周内停药，一般在用药小于21天的患者，戒断症状较少见，每3-4天减量50%。临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量。•肿瘤部分切除，未切除，伴水肿，糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25%。•在感染，手术的应激状态，应短时间内增加糖皮质激素用量。合理选择糖皮质激素•不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起效更快，更易达到治疗目标。激素种类受体亲和力甲泼尼龙1190地塞米松710强的松5氢化可的松100•甲泼尼龙与地塞米松的受体亲和力明显高于其他糖皮质激素，起效更快，更易达到治疗目标•甲泼尼龙与地塞米松，相对与其他糖皮质激素，具有较小的钠潴留等盐皮质激素样作用，更有利于消除水肿•综合以上两点，目前临床上使用的一线糖皮质激素为甲泼尼龙和地塞米松合理选择糖皮质激素甲泼尼龙与地塞米松的对比•甲泼尼龙C6位甲基增加糖皮质激素的亲脂性•甲强龙的高亲脂性，使其更容易穿透人体的脂肪组织，而快速到达作用的靶器官，穿透脂质屏障，以迅速起效•地塞米松C9位的氟基则会降低亲脂性，增加抗炎性，同时也增加了对HPA的轴抑制•这种抑制作用持续48小时以上•长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失•一旦患者出现应激或突然停药，自身被抑制的HPA轴不能恢复功能分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。脑胶质瘤的化疗恶性胶质瘤化疗敏感性与瘤细胞的分子生物学改变有关•临床工作中发现：同一病理组织分型的恶性脑胶质瘤对同一方案的反应和预后不一致•分子遗传学：恶性胶质瘤是一类分子水平高度异质性的疾病，病理组织学相同的脑胶质瘤的分子遗传学改变不一致，因而对治疗的反应千差万别•精确的分子病理分型的个体化治疗是胶质瘤治疗的未来胶质瘤化疗策略•对单纯低级别无症状星型细胞瘤可以暂缓手术，严密观察•超选择插管化疗或局部化疗（Omaya囊）•采用适形放疗或间质放疗瘤内间质化疗示意图目前公认的分子病理分型标志物•1p/19q杂合性缺失•O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）失活•表皮生长因子受体（EGFR）-PI3K通路激活可以判断恶性脑肿瘤放射治疗与化疗的疗效，预测肿瘤进展生存期•恶性胶质瘤的自然增殖特性是无间歇性增殖过程，3-7天/瘤代，直至病人个体死亡•各种物理化学治疗方法或多或少能阻止瘤细胞的自然增殖过程•至今能彻底阻止恶性胶质瘤自然增殖过程的临床技术尚不成熟•但是，长时程的合理治疗是应对瘤细胞无限制增殖的科学措施影响化疗的因素•选用敏感的药物，提高对瘤细胞的杀伤效果•联合用药，减少瘤细胞药物耐受性•瘤区足够的药物剂量和药物滞留时间•病程中持续长时程化疗•瘤区和亚临床区血脑屏障破坏和开放的程度目前脑胶质瘤常用的化疗药抗代谢类药物细胞周期杀伤敏感时相：S期细胞周期杀伤不敏感时相：G1、G期甲胺蝶呤等植物碱药物长春新碱等拓扑酶抑制剂VM26等目前脑胶质瘤常用的化疗药烷化剂细胞周期的杀伤敏感时相：G1/S、M期细胞周期的杀伤不敏感时相：G2、S期卡氮芥（BCNU,carmustine)宁得朗（ACNU,Nimustine)司莫司汀（CCNULomu