冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点

冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染厂房设备生产工艺无菌检查物料和中间产品人员各个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染一、厂房厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监控（包括动态监控）HVAC系统的维护和监控二、设备适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用三、工艺用水水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档四、生产工艺1、配制工序操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施2、过滤工序过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理3、无菌灌装工序关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查等其他活动不能影响正常的生产4、冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接冻干的记录五、无菌检验无菌室及环境监控取样计划取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法样品表面消毒处理阳性检验结果的调查和处理六、物料物料的质量标准物料的来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料供应商的变更七、中间产品的质量控制应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况已配制的中间产品含量检测极为关键澄清度检查可见异物检查应100％检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训八、人员人员的培训人员的卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员的工作服及穿着无菌操作粉针车间冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是对粉针车间使用F2000/12/600型灌装机在局部百级工作环境中进行冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程防止微生物污染的水平可以达到可接受的合格标准的能力。通过检查确认找出粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业过程中的控制要求，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据。冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案方案制订：制订日期：方案批准：批准日期：目录1.概括………………………………………………………………………………………………11.1目的……………………………………………………………………………………………11.2范围……………………………………………………………………………………………11.3责任……………………………………………………………………………………………12.确定可接受的合格标……………………………………………………………………………23.培养基性能测试…………………………………………………………………………………23.1微生物生长性能试验…………………………………………………………………………23.2培养基无菌性试验……………………………………………………………………………24模拟分装用无菌粉末……………………………………………………………………………24.1模拟分装用无菌粉末应具有的特性…………………………………………………………24.2无菌性试验……………………………………………………………………………………34.3抑菌性试验……………………………………………………………………………………34.4溶解性试验……………………………………………………………………………………35模拟分装过程操作规程及操作人员控制………………………………………………………36操作过程及无菌环境控制与监测………………………………………………………………46.1模拟分装使用西林瓶及胶塞无菌性检测……………………………………………………46.2微生物控制与监测……………………………………………………………………………46.3尘埃粒子监测…………………………………………………………………………………57取样计划及取样点………………………………………………………………………………57.1取样计划………………………………………………………………………………………57.2取样点…………………………………………………………………………………………68模拟分装…………………………………………………………………………………………68.1无菌粉针剂模拟分装方法……………………………………………………………………68.2液体培养基制备及进入无菌分装区方法……………………………………………………68.3液体培养基分装工具的选用及处理使用方法………………………………………………68.4无菌粉针剂模拟分装试验……………………………………………………………………78.5液体培养基分装………………………………………………………………………………79微生物培养………………………………………………………………………………………79.1阴性对照………………………………………………………………………………………79.2阳性对照………………………………………………………………………………………79.3试验样品培养…………………………………………………………………………………710试验结果评价…………………………………………………………………………………811验证制度及再验证时间安排…………………………………………………………………812确认方案执行日期……………………………………………………………………………91、概括冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的。采用培养基无菌灌装模拟试验方法进行。1.1、目的用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（西林瓶）内灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。1.2、范围此验证方案适用于粉针车间冻干粉针剂灌装过程验证。1.3、责任生产技术部、质量保证部、QC化验室、粉针车间、设备部负责验证方案的执行，主要工作内容如下：①、编订及实施验证方案；②、实施确认并提供确认资料；③、汇编测试资料于最终报告内；④、协调参与验证过程的人员和部门，确保验证的各项要求；⑤、将成功的结果及分装过程的需求规范化，并制定相关文件待核准下发。2、确定可接受的合格标准警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%；合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。分装量与污染控制数关系表模拟分装数量/瓶污染控制数量/瓶模拟分装数量/瓶污染控制数量/瓶3000～474204743～6294小于16295～7751小于27752～9151小于33、培养基性能测试模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基，通过下述试验对培养基微生物生长性能进行确认。首先根据标准操作规程制备培养基并灭菌后备用。3.1微生物生长性能试验将上述灭菌后的培养基分装于100支试管中，在一半数量的试管中接种枯草杆菌，接种量为100CFU；在另一半数量的试管中接种白色念珠菌，接种量为100CFU。接种后盖塞、封口，将接种有枯草杆菌的试管放于30～35℃下培养7天，将接种有白色念珠菌的试管放于20～25℃下培养7天。7天内至少有50%以上接种的各试管的培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长。3.2培养基无菌性试验将上述灭菌后的培养基分装于100支无菌试管中，盖塞、封口。其中50支试管放于30～35℃下培养7天，同时将另外50支试管放于20～25℃下培养7天。7天内各试管培养基中应无任何微生物生长。4、模拟分装过程操作规程及操作人员控制4.1、模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。4.2、灌装机灌装速度保持与正常冻干粉针剂灌装及半压胶塞生产时的速度相同。4.3、所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识的培训并经考核合格。4.4、参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场，模拟试验现场人员数不得超过5人，人员的进入及退出应严格执行标准操作程序，减少不必要的人员进入及退出次数。可进入模拟试验现场的人员名单如下：部门姓名部门姓名设备部质量保证部生产技术部QC化验室QC化验室粉针车间QC化验室粉针车间粉针车间粉针车间粉针车间粉针车间5、操作过程及无菌环境控制与监测进行模拟试验过程中，对以下各项进行监测。5.1、模拟试验使用西林瓶及胶塞无菌性检测：按第6条取样计划的规定要求，对模拟试验使用的西林瓶及胶塞进行取样，检测其无菌性，合格标准为各样品不得存在无菌性不合格情况。5.2、微生物控制与监测：①、在模拟试验过程中，对操作人员的无菌服、手套、眼镜、胸前、前臂等部位的微生物数量进行监测。其取样方法、取样频率、取样要求、取样点分布见第6条取样计划。合格标准：手套全部检出菌数2个、霉菌1个；一个操作人员双臂、前胸的3个取样点检出菌数之和10个。②、对无菌区墙壁、门、设备以及操作人员可能接触的各种表面进行无菌程度检验。其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。在进行取样时其取样面积应保持在25cm2。合格标准：局部百级区全部检出菌数3个、霉菌1个；万级区全部检出菌数10个、霉菌2个，地面检出菌数25个、霉菌3个。③、对空气中微生物数量进行监测，其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。合格标准：局部百级区全部检出菌数1个；万级区全部检出菌数10个、霉菌3个；④、微生物数量监测试验所采用的培养基应为经过无菌及微生物生长性能检验合格的培养基。⑤、污染调查、微生物鉴别方法、污染发生时应采取的措施执行相关标准操作程序。5.3尘埃粒子监测按第6条取样计划的规定要求，对灌装室进行空气质量监测，其监测结果应能证明关键区域空气质量达到百级洁净区的空气质量标准。6、取样计划及取样点6.1取样计划：监测项目取样方法取样频率取样要求模拟试验西林瓶无菌检查随机取样每灌装500瓶取样一次每次取样10支模拟试验使用胶塞无菌检查随机取样每灌装500瓶取样一次每次取样10枚操作人员无菌性检查棉签擦拭法模拟试验开始前，试验进行一半时间，试验结束后，分别对操作人员进行取样监测取样时，被取样的操作人员应离开分装机，在灌装室的一角将双臂平伸，静止不动，取样人员按棉签擦拭取样法在最短时间内取样。每次对同一操作人员进行取样监测时，其取样点应不相同无菌灌装区无菌性检查棉签擦拭法模拟试验开始前，试验进行一半时间，试验结束后，分别根据取样点要求对无菌区进行取样监测根据取样点要求取样，取样面积固定，每次取样面积为25cm2。每次应选择不同位置取样，其重点为操作者可能接触的各种表面。空气微生物数量监测沉降平皿法每小时取样一次根据取样点分布图布置培养皿，各取样点每小时更换取样皿进行检测。灌装机附近设置四个以上的取样平皿连续暴露取样。另有一个平皿应放置于微生物监测室情况最差的部位。浮游菌采样每30分钟监测一次取