肿瘤抗血管生成治疗的研究进展

肿瘤抗血管生成治疗的研究进展摘要：肿瘤的恶性程度表现为其高度的脱分化与高度的侵袭性，生长迅速快慢与转移性高低是其恶性程度的具体表现。而肿瘤间质内血管的生成速度决定了肿瘤的生长速度与转移性，对肿瘤进行抗血管生成治疗具有重要意义。目前，对肿瘤进行超微结构与免疫组化研究表明，对肿瘤进行抗血管成对肿瘤的生长速度与侵袭性具有良好的抑制作用，而随着科学研究的进步，对于肿瘤抗血管生成治疗的研究已经取得了巨大的进步。因此，本文即综合叙述近年来对肿瘤抗血管生成治疗的研究进展，以期为加深肿瘤抗血管生成治疗的研究以及临床应用此方法对肿瘤进行治疗的尝试起到指导意义。关键词：肿瘤；抗血管生成；研究进展目前临床中，肿瘤的治疗仍以早期手术治疗，中晚期放疗与化疗的治疗方法为主，其预后较差，尤其是对于那些容易发生转移的高度恶性肿瘤，更是难以取得良好的治疗效果。早在上个世纪七十年代，国外科学家Folkman提出肿瘤的抗血管生成治疗的理论以后，各个研究者逐渐认识到控制肿瘤血管生成速度以及生成范围对治疗肿瘤具有良好的应用作用[1]。而近年来，对与肿瘤的抗血管生成研究已经从早期的非特异性栓塞、切断肿瘤血管进展到对肿瘤血管进行特异性、靶向阻断的新高度。本文即介绍几年来对肿瘤进行抗血管生成治疗的研究所取得的进展。1.肿瘤与血管生成血管生成主要过程是：原本已经形成的血管外生形成毛细血管，主要包括肿瘤激活物使血管内皮细胞激活、血管基底部的降解、血管内皮细胞分化增殖、新生毛细血管管腔形成、毛细血管基底部融合重建等几个步骤。而据目前的研究表明，肿瘤血管的生成对肿瘤的生长与转移起着决定性的作用。1.1肿瘤生长与血管生成在正常人体组织中，血管的内皮细胞处于静止状态，只有在某些病理条件下，比如血管破裂，血管内皮细胞才能被激活，发生分裂，增殖。当然，少数情况下的内皮细胞的分裂是生理性的修复作用，比如子宫内膜随月经周期的构建、脱落过程。在肿瘤组织中，肿瘤细胞可以分泌一种调节因子，这种调节因子主要影响血管内皮细胞分泌血管生成促进因子与血管生成抑制因子，而前者在该过程中被增强表达，而后者则被抑制表达。通过对这两种调节因子的调节性表达，肿瘤细胞实现了促进血管生成的作用，而Folkman把这种作用称为肿瘤组织的“血管性开关作用”。随着肿瘤组织内血管生成与构建的加快与加深，使得肿瘤组织代谢所需的养分运输加快，其代谢废物也加速排出，使肿瘤的新陈代谢加快。而Tarmoek等人则在上个世纪就发现，越靠近肿瘤血管的肿瘤细胞，其分裂周期越短，相反的，越远离肿瘤血管的肿瘤细胞，其分裂周期越长。而更有科学家发现，那些不能生成血管的肿瘤，其最后能够生长到的体积也越小。由此可见，肿瘤的生长与其血管生成具有很大的相关性[2]。1.2肿瘤转移与血管生成肿瘤的转移途径主要有三条：①血道转移；②淋巴道转移；③种植性转移。肿瘤经血道转移占转移性肿瘤的绝大多数，主要原因在于，血管丰富的肿瘤组织使得肿瘤细胞也更容易侵入血管，接触淋巴道的机会远大于接触血管的机会，另一方面，由于血管在肿瘤组织内的生长，使得肿瘤组织内的血管基底部不完整，也增加了肿瘤细胞转移的机率。此外，肿瘤本身也能合成分泌血管生成抑制调节因子，从而使转移的肿瘤的生长受到抑制[3]。2.肿瘤抗血管生成治疗的方法基于上述的肿瘤血管生成的病理学基础，采用阻抗肿瘤组织血管生成的方法，能够使肿瘤的生长与侵袭能力得到明显改善，使肿瘤的发生发展得到有效控制。目前的研究中关于对肿瘤进行抗血管生成治疗的方法主要有以下几种：2.1抑制肿瘤的血管生成促进因子目前的研究表明，促进肿瘤血管生成调节因子主要有血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子。这几种促血管生成因子中，以血管内皮生长因子的作用最强，而目前对通过抑制血管内皮生长因子的作用来抑制的肿瘤血管生成的研究也是最多的。VEGF对血管生成的作用主要通过提高微循环中大分子物质的通透性以及增加肿瘤血管内皮细胞的分化能力来促进肿瘤组织血管的生成。目前对VEGF的抑制方法主要有以下两种：①血管内皮生长因子单克隆抗体；②小分子抑制物。VEGF的单克隆抗体主要有贝伐单抗和兰尼单抗两种，这两种单克隆抗体可通过静脉注射，操作较为简单，而经过较多的动物实验也已经证明者两种单克隆抗体具有良好的应用作用。小分子抑制物早前被应用于治疗孕妇的妊娠反应，但是研究人员发现其能够很好的抑制家兔角膜的血管生成，使得其被引入到抑制对肿瘤血管生成的作用中来，近年来发现其主要通过抑制血管内皮细胞生长因子的作用而使血管生成受到抑制。目前对小分子抑制物治疗癌症的研究主要集中于对恶性黑色素瘤上治疗上。上述两种药物都能明显的对VEGF的作用起到抑制作用，但是对其他的抑制因子所能起到的作用却并不大，因此，针对广泛的血管生成促进因子的抑制物，还有较大的研究发展空间[4]。2.2血管生成抑制剂某些物质能够有效直接抑制血管生成，其主要作用机制如下：①抑制血管内皮细胞的增殖与迁移；②使血管基底部细胞的更新得到抑制，即抑制血管基底部细胞的增殖。目前临床研究较多的血管生成抑制剂主要有TNP-470，其本质为霉素衍生物。它的主要作用是抑制血管基底部细胞的周期蛋白与蛋白激酶，使血管内皮细胞的细胞周期紊乱，其分化增殖得到抑制。此外，一些肿瘤组织自身也可以分泌一些血管生成抑制因子，比如Angiostatin与Endostatin。实验研究表明，这两种肿瘤细胞自身分泌的抑制剂使实验小鼠的肿瘤细胞生长停滞，使小鼠体内的肿瘤团块变小，更为显著的是，实验小鼠体内转移瘤的数量减少了数十倍。2.3其他除了上述两大类血管生成抑制物质，还有一些能够起到抑制血管生成作用的物质，主要有以下几种：①抑制整合蛋白分子的物质，整合蛋白是血管内皮细胞内一种介导信号转导的物质，在肿瘤组织血管的生成过程中发挥着重要的作用。目前对抑制整合蛋白物质研究较多的是一种名为Vitaxin的物质，经过临床实验表明，Vitaxin经静脉注射，对转移性黑色素瘤有良好的治疗效果；②细胞信号转导抑制剂，主要是一些离子通道抑制剂，能很好的抑制肿瘤血管内皮细胞的运动、侵袭能力[5]。3.肿瘤抗血管生成治疗研究中的问题目前在对肿瘤抗血管生成治疗的研究中的问题主要有以下几个方面：①大多数药物与方法还处于实验阶段：上述的一些抑制药物多处于动物实验阶段，有些甚至处于理论阶段，要实现对肿瘤血管生成抑制的临床应用阶段，还有较长的一段距离；②某些药物具有严重的不良反应：比如上述的单克隆抗体，其对胎儿有严重的致畸作用，其他药物或多或少都有部分不良反应，具体的作用，还需要广泛的临床试验探究清楚；③药物获取途径：某些药物，尤其是肿瘤自身合成的抑制因子，其有效获取途径还需进一步探究。4.结束语肿瘤的生长与转移依赖于肿瘤组织内部血管的生成，研究表明，对肿瘤进行抗血管生成治疗，能够起到良好的治疗作用。对肿瘤抗血管生成的治疗的研究始于上世纪90年代初，是一种新兴的治疗方法。随着近年来对此方法研究的深入，临床对于肿瘤抗血管生成治疗方法的研究也取得了长足的进步。但是，目前很多药物与方法都处于理论阶段，很多药物的安全性以及其多特定肿瘤组织的灵敏性，都需要更加广泛与深入的研究，更需要广大科研工作者与医护人员共同的努力。参考文献：[1]来正亚,王可凡,张华梁等.肿瘤抗血管生成治疗的研究进展.肿瘤基础与临床.2011,24(5)[2]王璇,侯建青.血管生成调控因子与肿瘤生长及治疗的研究进展.中国老年学杂志.2009,29(16)[3]周正波,刘奇,杨瑞森.肿瘤血管生成及抗血管生成基因治疗.国外医学（肿瘤学分册）.2001,28(2)[4]付彦超,张庆瑜.胃癌血管生成及抗血管生成治疗的研究进展.世界华人消化杂志.2008,16(18)[5]周洪语,沈建康,罗其中.肿瘤抗血管生成治疗研究进展.中国肿瘤生物治疗杂志.2000,7(4)