过敏性紫癜治疗新进展

江苏省中医院儿科1过敏性紫癜性肾炎的治疗进展孙轶秋江苏省中医院儿科江苏省中医院儿科2概述过敏性紫癜又称许兰-亨诺血管炎，亨-舒综合征。是一种以小血管炎为主要病理改变的全身性血管炎综合征。皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛及血尿、蛋白尿等是本病的常见特征性表现，尤以皮肤紫癜为著。江苏省中医院儿科3一、病因江苏省中医院儿科41、感染：有1/3病例起病前1-4周有上呼吸道感染史。病原体众多（包括细菌、病毒、寄生虫等）,但具体病原体尚不清楚。2、食物：海产品、劣质小食品等。3、药物：抗生素、磺胺、异烟肼等。4、其它：冷刺激、植物花粉、虫卵、蚊虫、疫苗接种、动物羽毛、油漆等。江苏省中医院儿科5二、发病机理及病理生理江苏省中医院儿科6HSP的发病机制至今未明，但一般认为HSP是一种自身免疫反应介导的系统性血管炎，HSPN只是HSP时系统性血管炎在肾脏的病理损害。其发病并非单一因素，需要从整体上考虑。主要涉及遗传学背景及感染或过敏后机体免疫紊乱、炎性细胞和炎性细胞因子的作用、凝血和纤溶机制的参与等几个方面。江苏省中医院儿科7遗传因素：易感性HSP系非遗传性疾病，但存在遗传好发倾向。HSP发病有种族倾向，在美国多见于白种人，黑人很少见。有家族发病倾向但并不显著。Lofters等报道了同一家族中3名成员在不同场合发生了HSP，表明该病有家族易感性。江苏省中医院儿科8主要组织相容性复合物（MHC）目前认为HSP与第6号染色体短臂上的MHC的基因多态性有关。已发现MHC内存在影响IgA产生的基因。Amoroso等[13]发现HSP患者的人类白细胞抗原（HLA）DR基因中HLA-DRB1301、DRB1311基因阳性频率达64%，而对照组人群仅为48%（P=0.0069），而且发现HSP患者HLA-DRB1307阳性率极低。江苏省中医院儿科9ICAM-1基因变异：一组对纳入52例（包括41例儿童）的HSPN患者进行了ICAM-1基因的研究，随访至少1年发现，ICAM-1的2个共同编码区存在等位基因的变异，ICAM-1高表达于HSP和其他肾小球肾炎患者的肾小球损伤部位。另外的一项研究显示ICAM-1基因的一种特殊变异（即第469号密码子突变导致赖氨酸由谷氨酸替换）可使HSP时胃肠道并发症的危险性增加7倍多，但未显示与肾损发生的相关性。江苏省中医院儿科10IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）等位基因有研究发现，HSP患儿白细胞IL-1受体拮抗等位基因（interleukin-receptorantagonistallele，IL-1RN32）的携带率显著高于正常人。携带该基因者单核细胞产生IL-1ra能力低下，由于IL-1ra能竞争地与IL-1受体结合，可抑制IL-1活性，有效拮抗肾小球炎症和新月体形成。IL-1ra不足使机体不能有效拮抗IL-1的致炎作用。故携带IL-1RN32者易致HSPN。江苏省中医院儿科11其他有研究发现HSPN患儿C4基因缺失频度高，血清C4水平下降，致使不能有效清除免疫复合物而易致病，但也有研究表明虽然HSP同种无效型C4表型基因频率增加引起C4缺失，而C4缺失可反映补体活化不充分，但其临床重要性未明。血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）是肾素血管紧张素系统的关键酶，体内ACE基因控制着约50%的血浆ACE水平，HSPN患儿ACE基因多态性的研究结果各家报道并不完全一致，有研究发现ACE基因为DD型者肾炎发生率较高，常伴慢性肾衰和持续蛋白尿。DD型患儿血浆ACE活性显著增高。而局部血管紧张素Ⅱ增高与一些肾脏病蛋白尿有关，故认为DD型患儿易致HSPN。江苏省中医院儿科12IgA介导的体液免疫紊乱IgA在HSP免疫发病机制中的作用已基本清楚。外来抗原跨膜渗透刺激了黏膜B细胞产生循环IgA增加；B和T淋巴细胞调节不良也可导致IgA增加。可有血清IgA1浓度增高及含IgA的循环免疫复合物增多，黏膜和扁桃体分泌的IgA显著增多。血清免疫复合物可测得IgA与IgA之间具亲和性，可产生二聚体和大分子多聚体。90%以上患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性，显示了IgA在本病发病中起重要作用。但对IgA作为抗体或抗原尚有不同意见。江苏省中医院儿科13炎性细胞及炎性细胞因子的作用在HSPN早期肾小球内有单核细胞浸润。单核巨噬细胞除溶解纤维蛋白、吞噬细胞碎片外，还作为效应细胞分泌上百种产物（酶、氧自由基、血小板活化因子、凝血产物、花生四烯酸及一氧化氮等），这些产物中有一些可作为炎性细胞因子发挥作用：诱导组织损伤；参与新月体形成；刺激系膜细胞反应性增生或旁分泌增加；介导血流动力学改变。江苏省中医院儿科14凝血与纤溶机制异常研究表明，患HSP时血纤溶酶原系统各成分上调，可能是由于细胞因子VEGF等高表达而致。该系统调节凝血级联反应，纤溶酶原活化释放纤维蛋白单体而使血管内纤维蛋白沉积。江苏省中医院儿科15发病机理Ⅰ型变态反应Ⅲ型变态反应变应原IgE血管活性物质血管周围肥大细胞变应原IgG小分子可溶性免疫复合物血管壁基底膜或内层弹力膜中性或嗜碱性细胞补体江苏省中医院儿科16发病机理血管活性物质毛细血管扩张/通透性增高/组织器官出血水肿皮肤关节腔肠粘膜肾脏紫癜关节肿痛腹痛、便血血尿、蛋白尿江苏省中医院儿科17三、临床表现江苏省中医院儿科18皮肤紫癜特点：双下肢伸侧多见，对称分布，高出皮面，压之不褪色，部分可融合成片。江苏省中医院儿科19腹痛腹痛常见，严重者伴消化道出血，部分患儿以腹痛为首发症状，易误诊为急腹症，但持续的腹痛须注意是否并发肠梗阻、肠套叠等急腹症。江苏省中医院儿科20关节痛部分患儿伴发关节疼痛，肿胀，以膝关节、腕关节为主，严重者肢体不能行走和活动，病情好转后不遗留关节畸形。江苏省中医院儿科21肾脏损伤过敏性紫癜伴肾损害者称为过敏性紫癜性肾炎（HSPN)，根据肾活检，90%以上的患儿伴随肾脏不同程度的损伤，有无肾脏损伤及其损伤程度的轻重与预后密切相关。江苏省中医院儿科22HSPN病理以系膜增生和IgA沉积为特点江苏省中医院儿科23肾脏临床分型中华儿科学会肾脏病学组2000年珠海会议分型1孤立性血尿或孤立性蛋白尿2血尿和蛋白尿3急性肾炎型4肾病综合征型5急进性肾炎型6慢性肾炎型江苏省中医院儿科24肾脏病理类型肾脏病理以系膜增生和新月体形成为典型特点，根据两此方面的程度和范围，分为六型：Ⅰ级：肾小球轻微病变Ⅱ级：单纯系膜增生Ⅲ级：系膜增生伴50%以下肾小球新月体形成，节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死）Ⅳ级：病变同Ⅲ，50%-75%肾小球有上述改变江苏省中医院儿科25Ⅴ级：病变同Ⅲ，75%以上肾小球伴上述病变上述Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级又视系膜病变分布各又分为a（局灶/节段）b（弥漫病变）Ⅵ级：膜增生性肾炎改变江苏省中医院儿科26免疫病理分型根据肾小球内沉积免疫复合物不同分为四型单纯IgA沉积型IgA+IgG沉积型IgA+IgM沉积型IgA+IgG+IgM沉积型免疫病理类型与病理分级之间有一定联系，尤其IgA+IgG+IgM型Ⅳ-Ⅵ发生率较高也是影响预后的原因之一。江苏省中医院儿科27肾间质病理分级标准+级：间质基本正常，轻度小管变性扩张；++级：间质纤维化，小管萎缩20%，散在炎性细胞浸润；+++级：间质纤维化，小管萎缩占30%，散在和（或）弥漫性炎性细胞浸润；++++级：间质纤维化，小管萎缩50%，散在和（或）弥漫性炎性细胞浸润。江苏省中医院儿科28临床类型和病理关系江苏省中医院儿科29临床和病理关系的一些问题1、由上图可知，临床类型和病理改变有一定的关系，但有时可不平行，如病理上见较多新月体形成，或显著膜增生性肾炎病变，而临床上无相应肾功能减退，因此在临床上须注意，必要时行肾活检明确病理类型。江苏省中医院儿科302、肾小球疾病的发展和预后不佳不但与肾小球本身损害相关，与肾小管、肾间质病变的严重程度密切相关。3、病理Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa预后较Ⅲb、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ好。江苏省中医院儿科31鉴别诊断与过敏性紫癜表现相同的病很多，临床最多见的，首先应当与血小板减少性紫癜鉴别。血小板减少性紫癜也是皮肤黏膜出血，特点是皮下出血，不高出皮肤，针尖样大小，严重者也可融合成片，实验室检查血小板降低，而过敏性紫癜血小板不降低。还有败血症、白血病也会有皮肤出血表现，也要注意鉴别。如果有关节痛者应与风湿、类风湿性关节炎、化脓性关节炎、VC缺乏症、外伤性关节炎相鉴别。如果有腹痛表现者要和急腹症，腹型癫痫，溃疡性结肠炎、坏死性小肠炎鉴别。有肾脏方面损害的，要和急、慢性肾炎，原发性肾病，IGA肾病、乙肝肾、狼疮性肾炎等相鉴别。江苏省中医院儿科32西医治疗目前关于过敏性紫癜肾炎的治疗缺乏统一的方案，临床应结合病理分级和临床分型予以治疗，要根据肾脏受累的程度不同，强调个体化处理，应进行长期随访。江苏省中医院儿科33过敏性紫癜一般治疗一）1急性期应卧床休息。2寻找过敏原并予去除，如药物或食物应停止摄入，避免接触异物，清除感染等。3皮疹者可给予芦丁、VC、潘生丁。抗组胺药如葡萄糖酸钙、扑尔敏、克敏能、西替利嗪、开瑞坦、赛特赞等。皮疹反复发作迁延不愈者,可考虑使用免疫抑制剂。4H2-受体阻滞剂：甲氰米瓜（西咪替丁）20~40mg/kg/d,分2次静注，1~2周后改为口服，继续应用1~2周。对减轻皮疹、肾损害、改善胃肠道有帮助。5胃肠道症状：腹痛给予解痉剂（654-2），肠出血者可使用激素,严重者应禁食、输液静脉营养,并给予胃肠粘膜保护剂,有外科并发症者手术治疗。6关节症状:使用解热镇痛剂,肿痛严重者可短期应用激素,如强的松1~2mg/d,症状消失逐渐减量.激素对关节肿痛和肠出血者疗效较好。7重症可考虑使用大剂量丙种球蛋白冲击治疗，剂量为400mg/kg/d，静脉注射，连用2~3天。8中成药:清热解毒凉血化瘀剂,如清开灵,一清胶囊,肿节枫,消风冲剂.江苏省中医院儿科34珠海会议方案临床应结合病理分级和临床分型予以治疗,要根据肾脏受累的程度不同而异,强调个体化处理,应进行长期随访.江苏省中医院儿科35治疗原则1、孤立性血尿或病理Ⅰ级：给予双嘧达莫和（或）清热活血中药。可静滴丹参注射液,灯盏花注射液,川芎嗪注射液,脉络宁注射液,赤芍注射液等.2、血尿和蛋白尿或病理Ⅱa级：雷公藤多甙片1mg/kg/d（每日最大量45mg）,疗程3个月，必要时可稍延长。3、急性肾炎型（尿蛋白1.0g/d）或病理Ⅱb、Ⅲa级：雷公藤多甙片，疗程3~6个月。4、肾病综合征型或病理Ⅲb、Ⅳ级：激素+雷公藤多甙片（疗程3~6个月）。或泼尼松+环磷酰胺冲击疗法。激素剂量为1~1.5mg/kg/d（总量不超过60mg/d），分3次口服，以期较快收到疗效。通常情况持续4周（或尿蛋白转阴后持续2周），少数病例可延续到8周。然后改为2mg/kg，隔日清晨顿服，继用4周，以后每2~4周减量2.5~5mg/d，总疗程6~9月。5、急进性肾炎型Ⅴ、Ⅵ级:甲基强的松龙冲击+环磷酰胺+肝素+潘生丁四联疗法（方法同原发性肾小球疾病），必要时透析或血浆置换。江苏省中医院儿科36激素激素对于缓解腹痛、关节痛效果肯定；激素对预防肾损害结果不一致；激素对HSPN的效果不理想，但在没有其它更合理治疗措施的情况下，激素仍是首选，或者是基础方案，可根据不同情况，采用常规剂量或冲击治疗或联合其它免疫抑制剂。江苏省中医院儿科37激素冲击疗法：①甲基强的松龙15~30mg/kg/次（最大剂量每次不超过1g），溶于5~10%葡萄糖100~200ml中，于1~2小时内静脉滴入，每日1次，或隔日1次，3次为1疗程；必要时间隔1~2周，重复第2、第3疗程。冲击后48小时，继以激素隔日口服。总剂量不超过8g。②地塞米松1~2mg/kg/次(最大剂量每次不超过60mg),溶于5~10%的葡萄糖100~200ml;于1~2小时内静脉滴入,每日1次,或隔日1次，3次为1疗程；必要时间隔1周，重复第2、第3疗程。冲击后48小时，继以激素隔日口服。此法可减低末梢血管阻力，增加心搏出量，从而加大肾血流量，临床起到利水消肿、蛋