狼疮性肾炎的治疗

重型狼疮性肾炎的治疗SeverelupusnephritisisanimportantandfatalcomplicationsofSLEDiffuseProliferativeLN5YearRenalSurvival0255075100Dooley:White1997Italianregistry1992Donadio1995Dooley:Black1997Bakir1994Baqi1996狼疮性肾炎治疗上的难点*不能有效控制疾病活动*反复复发*治疗过程中出现严重合并症Whataretoday’schallengesinthetreatmentoflupusnephritisNotallpatientsrespondtothepresenttreatment.Therateofrenalremissionafteraconventionaltherapyisatbest80%.10-20%patientsadvancetoendstagerenaldisease5to10yearaftertheonset.Treatment-relatedtoxicityremainsamajorconcern.Severeinfection,ovarianfailure.RelapseoccurinonethirdofpatientsdespiteinitialresponseVariousrenalhistologydifferintheirresponsetotreatment.VasculiticlesionsormembranouslesionoftenrefractorytoCYbasedtherapy.Whataretoday’schallengesinthetreatmentoflupusnephritis•认识狼疮性肾炎•治疗原则•免疫抑制治疗•辅助治疗的重要性内容提要狼疮性肾炎•特殊临床征象：肉眼血尿、急性肾衰；血清ANCA、ACL•临床表现与肾脏病变类型、程度不相关•治疗前必须进行肾活检,明确病理类型、活动性（急性指数）和可逆程度•Ⅲ、Ⅳ型活动期：强化免疫抑制治疗•狼疮性肾血管病变A：血管壁免疫复合物沉积B：坏死性血管病变C：肾血管炎D：栓塞性微血管病变（TMA）狼疮性肾血管病变狼疮性肾血管病变的发生率ABCDLit常见5-100.3-2不定Banfi？9.52.88.4CMPC396.51.39.2IV型狼疮性肾炎亚型*WHO分型*根据肾血管病变分型a、肾小球弥漫增生，无袢坏死及血栓b、有袢坏死，间质血管无坏死、炎症或血栓c、间质血管坏死性炎症d、存在栓塞性微血管病根据肾血管病变分型（南京）血管病变对治疗疗效及远期预后的影响病理类型近期稳定率(%)5Y肾功能稳定率(%)A6480B4273C3461D30.858认识狼疮性肾炎治疗原则免疫抑制治疗辅助治疗的重要性内容提要评估系统性损伤中枢、肺、血液、血管病变。分期治疗:诱导治疗（Inductiontherapy）维持治疗（Maintenancetherapy）及早发现复发：定期随访预防和治疗合并症防止肾脏慢性化病变进展治疗原则诱导治疗目标尽快控制活动性病变达到临床缓解状态•无活动性尿沉渣（细胞管型，白细胞、红细胞）•尿蛋白1g/d•补体正常，抗ds-DNA抗体阴性•无肾外活动狼疮性肾炎缓解标准•认识狼疮性肾炎•治疗原则•免疫抑制治疗•辅助治疗内容提要年代方法5Y存活率（%）1950-1960’s大剂量激素口服101960-1970’s大剂量激素加口服细胞毒药物251974-1976甲基强的松龙（MP）冲击疗法76-781980’s（NIH）MP联合CYC冲击74-97免疫抑制治疗方法的沿革*甲基强的松龙冲击（MP）联合CYC冲击疗法*激素联合霉酚酸酯（MMF）*大剂量CYC或联合骨髓干细胞移植*血浆置换*免疫吸附*其他新型免疫抑制剂：协同刺激分子阻断剂诱导期的免疫抑制治疗方案MP联合CYC冲击疗法诱导期口服强的松1mg/Kg.d，渐减量或加用MP0.5-1g/d×3天CYC0.75g/m2(如GFR正常1/3，CYC减为0.5g/m2)每月静滴连续6mon，CYC剂量可至1.0g/m2(保持冲击治疗后10-14天，WBC1500/l)维持期MP可每月重复一次，连续6-12mon口服强的松0.25mg/Kgqod每3月CYC冲击，直至缓解达一年SeminarsinArthritisandRheumatism,Vol32,No6,2003:370-377CYC方案不统一部分病例无效复发副作用大传统疗法存在的问题ShortcomingsofIV-CYtherapyPulseIV-CYreduces,butdoesnoteliminatetoxicities,particularlygonadalSomepatientsfailtoachievecompleteremissionofSLEorLNRelapsesofnephritisareasubstantiveissueOptimalmaintenancetherapyhasnotbeenclearlydefined.JamesE.Balow,2002激素联合霉酚酸酯（MMF）•控制狼疮活动疗效确切•临床合理使用有待研究MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。骁悉作为抗代谢药的特点骁悉作用机理ribose-5P+ATPribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovodenovoIMPDHGMPGMPDNARNAMPA淋巴细胞淋巴细胞ribose-5P+ATPribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovodenovoIMPDHGMPGMPDNARNAMPA体细胞体细胞GuanineHGPRTaseSalvageSalvageribose-5P+ATPribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovodenovoIMPDHGMPGMPDNARNAMPA淋巴细胞淋巴细胞ribose-5P+ATPribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovodenovoIMPDHGMPGMPDNARNAMPA体细胞体细胞GuanineHGPRTaseSalvageSalvage•选择性抑制淋巴细胞，对增殖期淋巴细胞作用更强•迅速抑制抗体产生•抑制Tc淋巴细胞形成•抑制VCAM-1表达•抑制血管内皮细胞生长及血管生成•抑制血管平滑肌细胞及纤维母细胞生长MMF作用机理及特点MMF与Aza的异同AzaMMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成++++++淋巴细胞核酸代谢的抑制非选择性选择性骨髓造血功能的抑制++肝功能损害++-感染副作用+++对Angiogenesis的影响-++对VCAM,ICAM的影响-++对血管炎的抑制作用-++•顽固性LN•明显肾血管病变•血清ANCA阳性•伴有慢性肾衰•伴有CYC不适应征MMF治疗IV型LN适应征MMFforinductiontreatmentoflupusnephritisChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156HuWS,etal.ChinMedJ(English)2002;115:705GinzlerEM,etal.ArthritisRheum2003;49:S647ForthetreatmentofdiffuseproliferativeLN,thecombinationofMMFandprednisoloneisaseffectiveasaregimenofCYandprednisoloneNEnglJMed2000;343:1156MMFhasatleastequivalentefficacytotheregimenIVCYforinductiontherapyofsevereLN.SevereinfectionswerelesscommononMMF.PatientsacceptanceofMMFsuggeststhatimprovedcompliancewarrantitsuseasfirst-linetherapyforsevereLN.ArthritisRheum2003;49:S647MMFvsIV-CYforclassIVlupusnephritis:controlledstudyin46chinesepatientsMMF(%)CYC(%)Upro50%6447.4Proteinurianeg.35.321.1URBC50%91.366.7RenalInsuff.Pre41.235post17.613dsDNA(+)pre55.652.2post010ANA(+)pre82.682.6post38.550HuWS,etal.ChinMedJ(English)2002;115:70583.3706025078583301020304050607080900361224治疗时间（月）缓解率（%）南京MMFIoannidisMMF与CYC治疗Ⅳ型LN疗效比较•起始剂量：1.0-1.5g/d，至少6个月•缓解或部分缓解后可减量•维持剂量0.5g/d•停用MMF后需其他药物替代（如Aza或CYC）MMF剂量及疗程—尚在摸索中MMFformaintenancetreatmentoflupusnephritisContrerasG,etal.NEnglJMed2004;350:971ChanTM,etal.JAmSocNephrol2005;16:1076Theincidenceofhospitalization,amenorrhea,infection,nausea,andvomitingwassignificantlylowerintheMMFgroupsthanintheCYgroup.Forpatientswithproliferativelupusnephritis,maintenancetherapywithMMFappearstobemoreefficaciousandsaferthanlong-termtherapywithIV-CY.NEnglJMed2004;350:971（1）CYC诱导—Aza维持口服CYC26.82.8WAza（Chen,1993）缓解+部分缓解率94%，复发率20%，副反应高（白细胞减少11%，发热14%，带状疱疹29%）CYC冲击2年口服CYC3月Aza21月（欧洲多中心）与CYC冲击疗法无差异狼疮性肾炎的序贯疗法（2）CYC诱导—MMFVsAza维持（NIH、AustinHA，2000）（3）MMF诱导—AzaVsCYC维持（南京，正在进行中）(香港，正在进行中)狼疮性肾炎的序贯疗法•活动性尿沉渣：可靠、早期出现细胞管型、白细胞尿、红细胞尿•尿蛋白增加（不可靠）•自身抗体滴度升高•低补体血症狼疮性肾炎复发的指标•认识狼疮性肾炎•治疗原则•免疫抑制治疗•辅助治疗内容提要•控制血压•ACEI及血管紧张素II受体拮抗剂•抑制肾小球硬化及间质纤维化•纠正酸中毒狼疮性肾炎的辅助治疗