肺隐球菌11

隐球菌病的诊治策略病史特点患者:男性，24岁，大学毕业，未婚主诉：间断发热伴咳嗽1月，于2012年5月2日入院既往：体健现病史入院前1月发热，体温38℃，伴咳嗽，咳白粘痰，量不多，深吸气时左侧胸部疼痛间断静脉滴注莫西沙星治疗，症状稍好转，偶有低热。检查胸CT：左肺下叶大片实变影，并周围磨玻璃密度影，右下肺多发结节影。气管镜：镜下诊断大致正常。于左下叶后基底段行肺活检。病理回报：“左下叶后基底段肺霉菌病”。组织特检示：PAS染色和六胺银染色（+）。初步诊断肺霉菌病疑问患者青年男性，既往体健，无任何基础疾病，如何会造成霉菌感染？病理诊断：肺霉菌病，诊断明确！那么到底是哪种霉菌的感染？是撒网捕鱼？还是有的放矢？如何去做？？？……沟通与病理科沟通探究霉菌种类，是否能通过特殊染色找出答案与患者谈话沟通1.继续追问病史，特别是全身疾病史，家族倾向性疾病史，很重要的个人史，特殊接触史2.建议患者到北京协和医院病理科会诊耐心等待结果，进行针对性治疗临床及检查提示患者于近三年多次冶游史（异性伴侣），最后一次接触正处于窗口期内。曾三次查HIV均提示阴性。我院病理科老师分析：该霉菌倾向隐球菌，但我院不能做进一步检查北京协和医院病理会诊意见：“肺组织中可见真菌性肉芽肿改变，结合特染（尤其是黏液卡红染色菌体阳性）符合隐球菌感染。特染：PAS（+）六胺银（+）黏液卡红（+）”。确诊肺隐球菌病住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况脑脊液常规，生化（两次）：正常脑脊液墨汁染色（两次）：阴性头颅CT:未见异常治疗氟康唑800mgQd静脉点滴，第一天氟康唑400mgQd静脉点滴，持续8周氟康唑150mgBid口服，持续至今胸CT-治疗前胸CT-治疗后14天胸CT-治疗后14天隐球菌病诊治策略概述（一）20单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，直径约2—15µm。条件致病性真菌，广泛分布于自然界，鸽粪、土壤及腐木是重要的传染源。气溶胶颗粒吸入是最主要的进入人体的方式。概述（二）•隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病•引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌主要包括3个变种，新生变种、格特变种、格鲁比变种中国以新生变种为主•最常见的感染部位是中枢神经系统其次为肺部和皮肤酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805)近平滑念珠菌19.5%光滑念珠菌14.4%热带念珠菌14.5%新型隐球菌8.9%其它酵母菌5.8%克柔念珠菌2.4%白色念珠菌34.4%白色念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌克柔念珠菌其它酵母菌CHIFNET2010研究流行病学结果2010CHIFNET药敏测定结果菌种总数药物S%S-DD%R%白色念珠菌277氟康唑98.20.71.1近平滑念珠菌157氟康唑96.81.31.9热带念珠菌117氟康唑92.31.76光滑念珠菌109氟康唑61.52216.5克柔念珠菌19氟康唑15.8084.2新型隐球菌66氟康唑90.936.1罗伦隐球菌4氟康唑100002010CHIFNET药敏测定结果，全国12家中心中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染概况•中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染•包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型•全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者•国内多散发、非AIDS人群为主,AIDS脑脊液标本菌种分布(N=61)CHIFNET2010研究流行病学结果隐球菌脑膜炎临床表现•一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展•主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）•病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿•约20％患者有意识改变，13％的患者伴视力丧失•1／3的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染隐球菌脑膜炎极易被误诊隐球菌脑膜炎误诊率极高•误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多•结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难•医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌•实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞•为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色压力mmH2O外观蛋白定性蛋白定量g/L葡萄糖mmol/L氯化物mmol/L细胞计数及分类×106/L病原菌正常成人90-180透明（-）0.2-0.452.5-4.5120-1300-8,多为淋巴细胞无化脑显著增高混浊,脓性++以上显著增加明显减少或消失稍低显著增加,数千,以中性粒细胞为主可发现病原菌结脑增高微混,呈毛玻璃状+—+++增加减少明显减少数十或数百,早-中性粒细胞为主,后-淋巴细胞为主可找到抗酸杆菌病脑稍增高清晰或微混+—++轻度增加正常正常数十或数百,以淋巴细胞为主无新隐球菌脑膜炎显著增高清晰或微混+降低增加，以淋巴细胞为主新型隐球菌轻度增加降低脑脊液检查比较肺隐球菌感染肺隐球菌病概况•HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为6~10%•国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.4~0.9/10万•国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势•发病率男女之比约为2:1,发病年龄为20~65岁肺隐球菌病的易感人群32T细胞介导的免疫缺陷患者HIV/AIDS患者（10－20％）移植相关免疫抑制状态糖皮质激素治疗患者血液系统恶性肿瘤/癌症化疗患者其他基础疾病：未控制的糖尿病、肝炎性或酒精性肝硬化、胶原血管/结缔组织疾病非免疫抑制人群肺隐球菌病同样存在隐球菌进入肺内的转归隐球菌进入肺内宿主免疫状态隐球菌毒力、数量清除隐形感染或定植播散：CNS因肺部症状就诊而发现无症状，因体检而发现自愈肺隐球菌病临床表现•肺隐球菌病临床表现无特异性•根据临床表现可分为:(1)无症状型:常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)慢性型:常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)急性型:表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现35肺结节/肿块－最常见的表现边界清晰、轮廓光滑、直径多在5－30mm之间、多发分布以胸膜下、肺外带及肺下叶较常见多数结节和(或)肿块周边有磨玻璃样影－晕征少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势肺隐球菌病的其他CT表现36其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎（粟粒小结节/网格结节）多见于免疫抑制宿主隐球菌病诊断38隐球菌病诊断•临床表现及影像学呈多样性和无特异性•组织病理与正常无菌部位真菌培养——金标准•涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等隐球菌病治疗隐球菌病的治疗IDSA隐球菌病治疗指南(2010年)IDSA：美国感染病协会HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a首选2周A-I脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周B-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)或脂质体AmB(每日3~4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可选择的诱导治疗AmBd+氟康唑……B-I氟康唑+氟胞嘧啶……B-II氟康唑……B-II伊曲康唑……C-II巩固治疗：氟康唑(每日400mg)首选8周A-I维持治疗：氟康唑(每日200mg)首选≥1年cA-I可选择的维持治疗：伊曲康唑(每日400mg)d≥1年cC-IAmBd(每周1mg/kg)d≥1年cC-Ia开始抗真菌治疗后进行HAART治疗2~10周。b在一些首选推荐治疗不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。c随着HAART的成功应用，抗真菌治疗至少1年，CD4细胞计数≥100/μL，病毒负荷低或检测不到≥3个月。d劣于首选推荐。器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III可选择的诱导治疗脂质体AmB(每日6mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)4-6周B-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)b4-6周B-III巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200-400mg）6个月-1年B-IIIABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。2器官移植者3非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议非HIV感染、非移植患者治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)4周a,bB-IIAmBd(每日0.7~1.0mg/kg)c6周a,bB-II脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)e2周B-II巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)b6-12个月B-IIIa无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b诱导治疗后使用氟康唑每日200mg预防复发，推荐巩固治疗。c不能耐受氟胞嘧啶的患者。d不能耐受AmBd的患者。e治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。f如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800mg)。非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议患者分组治疗方案疗程证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者氟康唑(每日400mg)6-12个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者同CNS疾病12个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-IIICNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日400mg6-12个月B-IIICNS，中枢神经系统。a应通过腰穿直接排除CNS疾病。脑隐病人颅压增高：HIV阴性和HIV阳性的隐球菌性脑膜炎的患者中，超过50%的患者有颅压增高原因:a:CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使了蛛网膜颗粒对CSF的重吸收减少；b:脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致的脑积水积极、有效地控制颅压可以显著减少HIV阴性或阳性患者隐球菌脑膜炎的病死率和各种神经系统并发症的发生颅压增高的处理：药物治疗:糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等脑脊液引流:对于各种顽固性高颅内压有效，如通过连续的腰穿间断引流CSF、腰椎置管引流、脑室腹腔分流IDSA2010版隐球菌感染治疗指南中的研究显示，腰穿间断引流CSF是目前最为有效、快速的降颅内压的方法，而药物治疗降颅压的长期效果不明确其他并发症处理•视、听神经损害•静脉用两性霉素B副作用：静脉炎、发热、寒战：地塞米松低钾：补钾肝肾损害：及时复查•便秘：通便，防止脑疝•鞘内用两性霉素B副作