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保健食品生产工艺技术要求的解析和讨论于留荣南方医科大学（原第一军医大学）保健食品生产工艺技术要求的解析和讨论一．生产工艺及技术参数是保健食品研发和注册中的核心内容；二．保健食品必须坚持良好生产质量管理规范；三．保健食品生产工艺的总体设计要点；四．保健食品的剂型及选择依据；五．保健食品生产工艺的主要内容；六．三批中试生产数据及自检报告。一、生产工艺及技术参数是保健食品研发和注册中的核心内容生产工艺技术参数是否合理直接影响产品的有效性，决定产品是否具有申报功能。药品的有效性源于其有效成分和含量保健食品的功能性源于其功效成分和含量保健食品生产工艺的设计目标就是富集原料中的功成分（标志性成分），确保和提高产品的内在质量。生产工艺技术参数是否合理直接影响产品的安全性保健食品把产品的安全性放在首位。影响保健食品安全性的因素是多方面的，有内源性的，如原料本身含有的某些对人体有害的成分；也有外源性的，如农药残留，硫熏物等，无论不安全因素来自何方，都要通过生产工艺来确保产品的使用安全，生产工艺必须发挥其保障性作用。产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺。生产工艺技术参数是否合理直接影响产品的稳定性确保产品在有效期内的质量稳定绝非易事。在长期放置过程中，产品的内在质量会因温度、湿度、光线等因素影响而发生不同程度的改变，例如固体制剂的吸湿性，解时限等，液体制剂的浑浊、沉淀、产气、变味等。生产工艺必须针对产品可能出现的不稳定现象和原因进行前置性研究、针对性地处理，使之得到有效的解决。例如在成型工艺中对辅料品种和用量的正确筛选和应用。综上所述，生产工艺的每个步骤、每个过程都与产品的安全性、有效性、稳定性密切相关，因此必须予以高度的关切和重视。二、保健食品必须坚持良好生产质量管理规范《保健食品良好生产质量管理规范》是国家颁布的法规GOODMANUFACTURINGPRACTICES通过GMP认证是进行保健食品生产的最起码的准入条件基本内容有：1.生产剂型的许可；2.洁净区的认定，包括洁净区级别和范围；3.严格执行GMP规范要求，做好生产记录；4.按生产流程和岗位，实行负责制。以上项目和内容在产品的三批中试生产数据中以及在现场考核中会进行核实和验收。三、保健食品生产工艺的总体设计要点1、依据所选择、确定的剂型，正确设计工艺技术路线。剂型即产品的形态。生产工艺是由既定的剂型所决定的，不同的剂型采用不同的生产工艺和技术路线。剂型的确定要有合理的科学依据，片面的盲目的缺乏理性的设计剂型，是脱离实际的，也是难以成功的。如玛卡原料直接粉碎成细粉制成软胶囊，单味维生素C制成软胶囊等，都无法说明剂型的合理性和必要性。2、根据配方中原料的有效成分（功效成分、标志性成分）的理化性质、化学结构、极性、溶解度等设计工艺路线。例如，根据番茄红素的脂溶性，采用高浓度乙醇、醋酸乙酯进行回流提取或逆向萃取的提取工艺，可以获得高浓度、高纯度的番茄红素提取物，此外，还可以采用CO2超临界萃取。3、关注原料中各类成分与申报功能的相关性，合理设计生产工艺。配方中原料特别是经复方配伍后，其化学成分具有多样性、复杂性的特点，其功能作用也具有多靶性及多功能性，因此通过配方分析，排列其各类成分与申报功能的相关性，是生产工艺研发过程中经常遇到的同时也是需要解决的问题。例如，据统计，制何首乌声称的功能有增强免疫力、抗疲劳、辅助降血脂、润肠通便等功能。而制首乌中主要有两类成分：蒽醌类与二苯乙烯苷、多糖类。应根据不同的申报功能，设计不同的工艺路线。4、生产工艺技术路线的设计与产品标志性成分和含量的确定，二者是相关的、一致的。例如：丹参的乙醇提取工艺——丹参酮ⅡA（丹参酮类）丹参的水提取工艺——丹酚酸B（总丹酚酸类）灵芝的乙醇提取工艺——灵芝三萜灵芝的水提取工艺——灵芝多糖四、保健食品的剂型及选择依据剂型是药剂学的术语，这里是指保健食品的产品形态。保健食品的产品形态与剂型的选择应符合以下原则和要求1、符合“食品”本身的特性、特点。保健食品属于食品范畴，应该具有一般食品的“属性”，原则上应选择口服食用通过胃肠道吸收的口服剂型。以“食用”、“服食”为主。2、根据配方原料的特点及功效成分/标志性成分的理化性质选择剂型。适宜的形态与剂型有利于功效成分的稳定，也有利于发挥功能作用。如软胶囊剂型对脂溶性成分的保护，如鱼油、磷脂软胶囊等产品。3、根据产品的功能及保健作用选择剂型，在有利于人体吸收的同时，可以设计有靶向性的“部位给药”，如清咽含片、润喉糖果等。4、根据食用人群的习惯需求及安全服食方式选择产品的形态和剂型。如适宜儿童服用保健食品除色香味外，应该大小规格适宜，服食方便，可采用液体制等。5、根据服用量的大小选择不同的剂型。如服用量较大时可选择颗粒剂、粉剂等。6、有利于产品的贮存、运输、携带及服用方便。几个具体剂型的情况介绍1、滴丸剂：滴丸剂基本上属于药物的给药剂型，要求活性成分含量高，纯度高。而保健食品的生产工艺中有机溶剂的使用是受到一定限制的，因此，原料的纯度和含量都难以达到滴丸剂的工艺要求。2、关于缓释制剂的问题缓释制剂为药品中常用的剂型，保健食品的功能是辅助性的，不以治疗疾病为目的，功能的限定与定位要求申报缓释型制剂的保健食品，必须提出充分的理由，说明其必要性、合理性，提供试验数据和科学文献资料。例如：释放度比较试验生物利用度试验生物等效性试验3、喷雾剂、舌下吸收的剂型等不得作为保健食品剂型。4、肠溶型制剂的保健食品已经被认可，如大蒜素肠溶软胶囊。保健食品肠溶制剂的使用依据（必要性）：①避免原料中的主成份在胃中被胃酸等分解或破坏，可能会导致药效作用下降。（如地龙蚓激酶）②要求原料中的主成份在肠中（小肠、结肠部位）发挥作用，起到定向性给药的效果。③掩盖原料的不良气味。（如大蒜素、鱼油等）5、丸剂、水丸、水蜜丸，已有申报和批准。水丸、水蜜丸属于中药传统剂型，生产方法有泛丸和压制丸二种。6、保健酒剂：酒精度不得超过38度；每日服用量不得超过100ml。同时不得申报辅助降血脂及对化学性肝损伤有辅助保护功能。原料前处理工艺提取工艺浓缩、干燥、混合工艺精制工艺（分离、纯化工艺）成型工艺灭菌工艺包装工艺五、保健食品生产工艺的主要内容(一)原料前处理工艺保健食品使用的中药原料必须是“中药饮片”，而非原药材，中药材（生药）经过炮制工艺后，才能成为饮片。1、净制：是指物料清洗、去除杂质、去除非药用部位等原料的处理2、切制：明确饮片规格：薄片、厚片、段、块、粗粉。饮片的规格直接影响到提取率，根据原料的组织结构，特点性质及所选用的提取方法来确定原料的粉碎度。以饮片粉末直接制剂成型的原料如马鹿茸粉、灵芝孢子粉、珍珠粉等，应在前处理工艺中进行灭菌。（二）提取工艺提取工艺是保健食品生产工艺中的主要环节。提取方法有煎煮法、冷浸法、渗漉法、回流法、蒸馏法、超声提取法、超临界提取法等。1.提取工艺是否合理以有效成分的提取率、转移率为依据。功效成分的提取率和转移率的高低，是对提取工艺合理性的检验。可以根据国家药典的标准进行评估如:葛根中所含的葛根素(生药含量为2.4%)天麻中所含的天麻素:(生药含量为0.2%)红景天中所含的红景天苷:(生药含量为0.5%)2.提取中所使用的溶剂（加工助剂）应符合保健食品的相关法规要求。食用酒精、醋酸乙酯是常用溶剂，但是甲醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等不允许用作保健食品原料的提取溶剂。超临界萃取中，用的是液态CO2，其优点是不存在溶剂残留问题，提取中应注意工艺参数：助提剂来源、规格、标准、用量，CO2流速，萃取釜温度、压力，分离釜温度、压力，萃取得率等参数。3.传统的经典的提取工艺和方法被普遍认可，而创新的新颖的提取技术往往要提供合理性、可行性和必要性依据。遵循中医药的“配伍理论”，多种原料组成的配方，原则上应采用“混合复方提取”，而并非各原料的简单相加.(以提取物配方者除外)。采用“混合复方提取”，符合“配伍理论”、有“成分共溶”和“pH调节”作用。也能节约资源和能源，又符合环保要求。4.除虫草菌粉、蛹虫草、纳豆粉、红曲粉等几个特殊品种以外，保健食品配方中的中药原料，不得采用发酵工艺。因为发酵最终产物及中间体产物难以进行定性鉴别及定量检测。5.提取工艺参数的正交筛选工艺参数的正交筛选是一种优选方法，比单因素考察更合理、更完善，应该注意几个问题：a、因素与水平水平的合理性（常用3因素3水平的方案）b、考核指标应检测其功效成分或标志性成分c、方差分析的数据要完整d、正交试验的结论要进行验证关于以“提取物”为配方原料的保健食品对“提取物”的基本要求:1.说明提取物的来源，购货合同，资质证明，出产检验报告书等。2.提供提取物的质量标准:品种鉴定(拉丁学名)，性状，理化指标.(水分，灰分，重金属含量，农药残留量，有机溶剂残留量等).功效成分指标及测定方法,微生物指标等。3.提供详细的生产工艺及技术参数，包括工艺流程简图、工艺说明、提取得率及功效成分的含量，提取溶剂和加工助剂的名称和规格。（三）浓缩、干燥、混合工艺1、说明提取液的过滤方法与设备、型号，滤材规格、孔径范围、过滤压力等。2、说明浓缩的方法：减压真空浓缩、薄膜浓缩。要有压力、温度、时间等工艺参数。3、浓缩液或稠膏的浓度以相对密度(测定温度)表示。4、干燥方法与工艺参数：(1)、烘干法：温度、时间。(2)、喷雾干燥法：浓缩液的相对密度、预热温度、进风温度、出风温度等。(3)、冷冻干燥法：预冻温度、真空度、冷冻速度、干燥时间。(4)、减压（真空）干燥法：真空度、干燥的温度、时间。(5)、沸腾干燥法：干燥的温度、时间。(6)、微波干燥法：微波频率、干燥时间。(7)、红外干燥法(远红外)。5、混合方法混合的目的是使产品中各原料组分达到均匀。因此，要提供混合均匀性的试验数据。均匀性试验数据要完整，试验取样准确，至少在六个点抽样，应计算均值和RSD，以组分中最少量的成分为检测指标。四.精制工艺(分离、纯化工艺)精制的目的在于提高功效成份的含量，除去无效组分和有副作用的成份，以确保产品的优质化。应提供精制工艺的方法与技术参数：1、水提醇沉法：应提供原浓缩液的相对密度、加入乙醇的规格和浓度、加入量或加入乙醇后的含醇量，放置时间和温度等指标。2、酸碱沉淀法：利用pH值的改变，达到去除杂质的目的。3、离心分离法：说明离心方法与设备、转速、离心时间、温度、滤材。4、超滤法：说明预处理方式、滤膜品种、孔径规格、压力、次数、时间。5、层析分离法：包括离子交换树脂、聚酰胺、硅胶层析等，应说明吸附剂品种、规格，洗脱剂品种、浓度、洗脱顺序、洗脱速度等参数。6、大孔吸附树脂法——按现行规定提供相关资料。有关文件规定，应用大孔吸附树脂生产的保健食品，需要提供详细资料：A:大孔吸附树脂的规格，标准—名称、型号、结构、合成原料（原料名称、规格、交联剂、致孔剂、分散剂等）、外观、极性、粒度、含水量、湿密度、比表面积、孔径、孔隙率以及标准级别。B:大孔吸附树脂的相关技术资料—性能、适用范围、残留物（限量标准及检测方法）、预处理方法、再生处理方法等。C:应用大孔吸附树脂进行分离纯化的生产工艺研究资料①详细说明该产品应用大孔吸附树脂工艺的目的及必要性。提供相关文献资料；②提供对树脂的预处理方法：溶剂种类、用量、浸泡时间、流速、温度、PH值等工艺参数；③提供生产工艺技术资料：比上柱量、比吸附量、比洗脱量、柱径--高比、提取液的上柱温度、PH值、流速、解吸附剂选择及解吸附终点判定方法等。D:应用苯乙烯骨架型树脂还应达到以下要求，并提供检测报告：①经预处理后树脂中的有机残留物：苯2mg/kg，二乙烯苯20mg/kg；②成品中的有机残留物：二乙烯苯50μg/kg；③苯乙烯骨架型树脂的有机残留物的检测方法和标准，必须列入企标。（五）成型工艺成型工艺包括制剂成型与工艺参数优选二个方面。主要内容大体有：1、辅料品种及用量的筛选。辅料是药品也是保健食品成型工艺的必备物料。不同剂型选用不同的辅料。辅料品种繁多，根据其作用、功能分类有稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、