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第六章肿瘤Tumor、neoplasm病例ＸＸＸ，女，21岁主诉：近半年左下肢膝关节附近疼痛，活动后加重，一个月前发现左股骨下端局部隆起，逐渐长大，疼痛难忍，来诊。查体：左股骨下端局部肿物，压痛（＋）处置：1.左股骨下端X线正侧位像2.胸部X线正侧位像3.左股骨下端肿物穿刺活检检查结果1.左股骨下端X线正侧位像：左股骨下端占位性病变，骨皮质破坏并有骨膜反应。2.胸部X线正侧位像：未见明显异常临床诊断：恶性骨肿瘤？活检病理诊断：骨肉瘤治疗原则1.手术切除2.化疗3.放疗4.支持疗法1.什么是肿瘤？具有哪些特性？2.肿瘤有哪些种类、各自特点？3.肿瘤的生物学行为如何？对机体有何影响？4.肿瘤的结局如何？5.肿瘤是如何发生发展的？如何防治？上述问题在本章内将给同学们具体介绍思考题概述在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。2008年统计资料，在我国，城市和农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因第一位。我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。Tumor=Neoplasm(良性、恶性)Cancer(carcinoma、sarcoma)第一节肿瘤的概念和一般形态一、肿瘤的概念1.概念：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。肿瘤性增生非肿瘤性增生增生单克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力分化成熟与机体协调性相对自主性具有自限性病因去除持续生长停止生长形态结构、功能异常正常对机体影响有害有利2.肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别:二、肿瘤的形态与结构(一)肉眼形态:数目:不同大小:不同形状:多种多样颜色:灰白或灰红质地:癌、肉瘤硬度:不同包膜良性:大多数有完整包膜恶性:一般无包膜膨胀性生长（子宫多发性平滑肌瘤）外生性生长（皮肤乳头状瘤）膨胀性生长（纤维瘤）(二)组织结构1.实质(parenchyma):肿瘤细胞的总称,是肿瘤的主要成分。决定肿瘤的生物学特点、是判定起源、分类和诊断的主要依据2.间质(mesenchyma，stroma):主要由结缔组织和血管构成,可有淋巴管和少量神经纤维，对肿瘤实质主要起支持和营养作用。肌纤维母细胞有限制瘤细胞运动和浸润及收缩作用。高分化管状腺癌乳腺癌纤维肉瘤－间质为血管绒癌——无间质第二节肿瘤的异型性(Atypia)概念:异型性指肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上都与其起源的正常组织有不同程度的差异。分化(differentiation)程度指肿瘤细胞和组织与其来源的细胞和组织的相似程度。异型性与分化程度关系：异型性小者，肿瘤组织(细胞)分化程度高；异型性大者，表示肿瘤组织(细胞)分化程度低。意义：肿瘤性增生、非肿瘤性增生良、恶性肿瘤恶性肿瘤的恶性程度肠腺瘤肠腺癌分化程度高分化程度低一、组织结构异型性:指肿瘤组织空间排列方式上与其来源的正常组织的差异，如细胞排列紊乱，层次、极向消失。良性肿瘤的细胞异型性不明显，诊断的主要依据是其组织结构的异型性。恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向。绒毛状腺瘤上为肠腺瘤下为肠腺癌皮肤鳞状细胞癌二、细胞的异型性:(1)细胞的多形性:大且大小形状不一，可见瘤巨细胞(2)细胞核的多形性:核大，核浆比例失调(正常为1:4-6，恶性肿瘤细胞可接近1:1)，大小形状不一、浓染，染色质呈粗颗粒状，核膜增厚，核仁清楚，可见双核、多核、巨核、畸型核，核分裂像常增多，病理性核分裂像：不对称性多极性顿挫性等对诊断恶性肿瘤具有重要的意义。(3)细胞浆的改变:核蛋白↑→嗜碱性。一些肿瘤细胞可产生异常分泌物或代谢产物而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等，有助于对其进行区别。上述肿瘤细胞的形态，特别是细胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要形态特征，对区别良恶性肿瘤具有重要意义，而细胞浆内的特异性产物常有助于判断肿瘤的细胞来源。淋巴结转移性腺癌（黏液腺癌）黑色素瘤(4)细胞超微结构的改变:从超微结构水平可以观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。如神经内分泌颗粒，提示为神经内分泌肿瘤；张力原纤维(tonofilament)和细胞间桥粒(desmosomes)，提示为鳞状细胞来源；而肌微丝(myofilament)和密体(densebody)则提示平滑肌源性肿瘤等。超微结构对鉴别肿瘤的起源有一定意义，尤其在鉴别癌和肉瘤、鳞癌和腺癌以及黑色素瘤的诊断上。目前尚未发现可以区别良恶性肿瘤的特殊超微结构的改变间变(anaplasia)：原意是指已分化成熟细胞和组织的退分化，返回原始的幼稚状态。因此，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化状态或异型性明显。间变性甲状腺癌间变的肿瘤细胞具有明显的多形性，即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异，有时很难确定其组织来源。有的恶性肿瘤主要由未分化细胞构成，称为间变性肿瘤(anaplastictumor)。Atypia、differentiation、anaplasia是从不同方面叙述肿瘤细胞状态的术语，前二者可用于良恶性肿瘤的描述，而后者一般只能用于恶性肿瘤。第三节肿瘤的生长与扩散一、肿瘤的生长速度各种肿瘤的生长速度有较大差别，取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。良性肿瘤可长达几年甚至十几年。恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显肿块。如短期内生长突然加快，应考虑有恶变的可能。肿瘤细胞的生长速度与以下三个因素有关：1.生长分数(growthfraction)生长分数指肿瘤群体细胞中处于增殖阶段(S期+G2期)的细胞比例。生长分数越大，肿瘤生长越迅速；反之，则生长缓慢。在细胞恶性转化初期，绝大多数细胞处于复制期，所以生长分数很高。但随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化而离开增殖阶段，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。例：放疗+手术→化疗2.瘤细胞的生成与丢失在一个肿瘤细胞群体中，既有新细胞不断产生，同时又有细胞因不断凋亡、坏死而丢失，两者平衡状态直接影响肿瘤组织的生长速度。肿瘤的生长主要取决于瘤细胞的生成大于丢失的程度。3.肿瘤血管形成(tumorangiogenesis)肿瘤血管形成是指实体性肿瘤在机体内诱导形成新生血管的现象。如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到1~2mm的直径和厚度时(107个细胞左右)将不再增大。因此，诱导血管形成的能力是恶性肿瘤细胞能否生长、浸润和转移的前提之一。肿瘤血管生成因子血管生成因子：VEGF、FGF、TGF-α、PDGF和TNF-α等。肿瘤血管形成对肿瘤生长起灌流作用，既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移准备了有利条件。抗血管生成因子形成：血小板反应蛋白1、血管抑素、内皮抑素和脉管抑素等。抑制肿瘤血管形成已成为肿瘤治疗的一个新途径。二、肿瘤的生长方式和扩散(一)肿瘤的生长方式(growthpattern)膨胀性生长外生性生长浸润性生长是发生在器官或组织内的大多数良性肿瘤的生长方式。肿瘤往往呈结节状，有完整包膜，与周围组织分界清楚。肿瘤移动性良好，易切除，常不复发。1.膨胀性生长(expansivegrowth)发生在体表、体腔或管道器官(如消化道、泌尿道等)表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状肿物。良、恶性肿瘤都可呈现外生性生长。2.外生性生长(exophyticgrowth)为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤组织侵入周围组织间隙、淋巴管和血管内，像树根长入土壤一样，浸润并破坏周围组织。无包膜，界不清，移动性差或固定。手术切除范围大，易复发。3.浸润性生长(infiltratinggrowth)例外：血管瘤(二)肿瘤的扩散(spreadoftumor):1.侵袭(invasion)是指恶性肿瘤连续不断地浸润、破坏周围组织器官的生长状态，也即直接蔓延。恶性肿瘤细胞随着增生，常常连续不断地沿着组织间隙，淋巴管、血管的外周间隙，神经束衣浸润，破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。例如胰头癌可蔓延到肝脏、十二指肠；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。2.转移(metastasis):肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,被带到他处而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程。(1)淋巴道转移(lymphaticmetastasis):逆行转移、跳跃性转移(2)血道转移(hematogeneousmetastasis)毛细血管、静脉——壁薄、压力低——常见肺、肝转移瘤特点:多发、散在、界清、位于器官表面。癌脐：器官表面转移瘤结节，中央出血坏死、下陷（3）种植性转移(transcoelomicmetastasis)体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞像播种一样种植在体腔内器官表面，形成转移瘤种植性转移的种类Krukenberg瘤：双侧卵巢种植性肿瘤胸腔内种植：肺癌浆膜腔内种植：经脑脊液种植：髓母细胞瘤医源性种植：切口种植(极少)(三)恶性肿瘤浸润与转移机制侵袭能力的亚克隆瘤细胞→肿瘤内血管形成↗1.演进与异质化演进(progression):恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象,包括生长加快,局部浸润和远处转移。重要作用异质化(heterogeneity):肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异。原因:附加基因突变→亚克隆获得不同特性.2.局部侵袭:(1)肿瘤细胞间粘附力↓:cadherin↓、Fn↓→细胞间连接↓。(2)肿瘤细胞与基底膜的紧密附着：Ln受体↑,Fn受体↑(3)细胞外基质降解:Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn。(4)肿瘤细胞的移出:阿米巴运动→游出。3.血行转移进入血管的癌细胞，形成转移灶小于千分之一癌细胞表面表达CD44变异分子---识别毛细血管后静脉内皮细胞。器官选择性肺癌→肾上腺、脑甲状腺癌→骨4.分子遗传学上皮钙粘基因金属蛋白酶抑制物基因↑nm23(non-metastasis)↑1.分级:Ⅰ级:高分化Ⅱ级:中分化Ⅲ级:低分化2.TNM分期系统:T:肿瘤原发灶大小(T1-T4)N:淋巴结受累(N0,N1-N3)M:血行转移(M0,M1/M2)三、肿瘤的分级与分期高分化中分化低分化第四节肿瘤对机体的影响1.良性肿瘤(1)局部压迫和阻塞:消化道、肺、脑(2)继发改变:溃疡、出血、感染(3)分泌激素:垂体嗜酸性细胞瘤:肢端肥大症胰岛细胞瘤:阵发性血糖过低2.恶性肿瘤(1)并发症:坏死、出血、穿孔、骨折(2)疼痛(3)恶病质(cachexia):恶性肿瘤晚期,机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。(4)异位内分泌综合征:非内分泌腺发生的恶性肿瘤产生的激素或激素类物质引起的内分泌症状、神经肌肉以及骨关节和血液等方面的症状或异常,如:ACTH、PTH、TSH。副肿瘤综合征：肿瘤通过产生某些物质间接引起内分泌、神经、消化、造血、关节、肾脏、皮肤等系统发生病变。出现相应的临床表现。异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征一种。第五节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤与恶性肿瘤的区别分化程度分化好,异型性小分化不好,异型性大核分裂无或稀少，多见,不见病理核分裂可见病理核分裂生长速度缓慢较快生长方式膨胀性生长浸润性生长外生性生长外生性生长良性肿瘤恶性肿瘤继发改变很少见常见出血、坏死等转移不转移常有转移复发很少复发较多复发对机体较小较大影响局部压迫坏死、出血阻塞恶病质良性肿瘤恶性肿瘤良性肿瘤与恶性肿瘤的区别交界性：(borderlinetumor)浆液性乳头状囊腺瘤相对性：基底细胞癌很少转移可变性：良性→恶性。儿童黑色素瘤可消失腺瘤→腺癌第六节肿瘤的命名、分类一、肿瘤的命名原则1.良性肿瘤:(1)组织来源+瘤:如纤维瘤、脂肪瘤、纤维腺瘤等(2)器官+形状+瘤:膀胱乳头状瘤、皮肤乳头状瘤、肠腺瘤等(1)癌(carcinoma):来源于上皮组织的恶性肿瘤来源组织+癌:如乳腺癌、鳞癌器官+组织+癌：如胃腺癌、食道鳞癌等(2)肉瘤(sarcoma):来源于间叶组织的恶性肿瘤来源组织+肉瘤:纤维肉瘤(3)癌肉瘤(carcinosarcom