琥珀酸曲格列汀片(Zafatek)日本说明书译稿

Zafatek®日本说明书译文【禁忌】（以下患者禁用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。]（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。]（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】）（4）对本品的成份有过敏史的患者【组成·性状】Zafatek®100mgZafatek®50mg1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg（曲格列汀100mg）琥珀酸曲格列汀66.5mg（曲格列汀50mg）剂型两面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片颜色淡红色淡橙色验证码D389D388形状上面下面侧面长直径(mm)11.08.2短直径(mm)5.64.7厚度(mm)约3.8约3.1质量(mg)约187约93添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg含有）。【功能主治】2型糖尿病【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。（1）在中度肾功能损害患者中，排泄延迟可导致本品的血药浓度上升。给药量参照下表减量。（见【药代动力学】）血清肌酐（mg/dL）*肌酐清除率（Ccr，mL/min）给药量中度肾功能损害患者男性：1.4＜~≤2.4女性：1.2＜~≤2.030≤~＜5050mg，1次/周*：相当于Ccr换算值（年龄60岁，体重65kg）（2）以下几点患者指导。1）本品为每周服用1次药物，应在每周的同一天服用。2）本品忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后在每周的同一天服用。【使用上的注意】1.慎重给药（以下患者慎用）下列患者或状态：（1）中度肾功能损害患者（见用法用量相关使用上的注意、【药代动力学】）（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]2.重要的注意事项（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与用法用量相关使用上的注意这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）（2）本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。（5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良反应」）（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。（9）本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。3.相互作用本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。（见【药代动力学】）并用注意（并用时的注意事项）药品名称临床症状·处理措施·机制等糖尿病用药磺脲类：格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等速效型促胰岛素分泌剂：那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格与左侧糖尿病用药并用时有发生低血糖的风险，用药时应慎重。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低这些药物的低血糖风险，应考虑减药品名称临床症状·处理措施·机制等列醇双胍类药物：盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍噻唑烷二酮类药物：盐酸吡格列酮GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽SGLT2抑制剂：依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等胰岛素制剂少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖而不是蔗糖。与增强或减弱降糖作用药物并用的情况增强糖尿病药物降糖作用的药物β-受体阻滞剂水杨酸制剂单胺氧化酶抑制剂贝特类治疗高脂血症的药物等减弱糖尿病药物降糖作用的药物肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺激素与左侧药物并用时，应足够重视本品施加的促胰岛素分泌作用的影响。4.不良反应审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。（1）严重不良反应因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。（2）严重不良反应（同类药物）1)因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。2)因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。（3）其他不良反应发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。≥0.1%且＜5%1）过敏皮疹、瘙痒2）循环器官房颤3）肝脏ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、γ-GTP上升4）其他血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK（CPK）升高、尿潜血阳性、鼻咽炎5.老年用药一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。（见用法用量相关使用上的注意、「慎重给药」和【药代动力学】）6.孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。]（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。]7.儿童用药尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。8.药物过量药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。9.使用上的注意药品交付时：本品为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]10.其他注意已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。（见【药代动力学】）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）【药代动力学】1.血药浓度（1）单次给药8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/mL。给药量Cmax（ng/mL）Tmax（h）AUC0-inf（ng·h/mL）T1/2（0~72）（h）T1/2（0~168）（h）100mg619.4（77.3）1.3（0.4）6601.7（845.4）18.5（1.9）54.3（7.9）平均值（标准偏差）（2）重复给药9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时，给药第1天的Cmax及AUC0-inf分别为544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng•h/mL，给药第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（标准偏差）分别为602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng•h/mL。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（3）饮食的影响12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。2.蛋白结合率体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时，蛋白结合率为22.1~27.6%。3.代谢（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。（2）体外，曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性）），对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。4.排泄（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时，用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。5.肾功能损害时的药代动力学（国外资料）肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比，轻度肾功能损害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度肾功能损害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，严重肾功能损害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期肾功能衰竭患者（6例）分别增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。（见【禁忌】、用法用量相关使用上的注意、「慎重给药」）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）6.肝功能损害时的药代动力学（国外资料）中度肝功能损害患者（Child-Pugh※评分7~9，8例）及健康成人（8例）单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax，与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比，分别增加了5.1%和减少了4.3%。※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）7.药物相互作用（1）格列美脲12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg，用药第11天单次并用1mg格列美脲，与合并用药前相比，格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为103.5%[99.1，108.1]、121.5%[109.6，134.8]。（本品批准的