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国际新药临床前毒理学研究要求及对中国新药开发的启示我国药物非临床研究质量管理规范（GLP）建设的现状、问题及思考新药临床前安全性研究资料综合分析与评估摘要：目前中国正大力倡导面向国际主流医药市场进行创新性药物的研发,以适应医药市场全球化的趋势。在不同的研发阶段进行急性毒性、慢性毒性、特殊毒性等毒理学研究,以获得可靠的药物安全性数据,是保证其顺利进入临床、获得审批以及上市后患者放心使用的关键考虑因素。文中从国际药政管理和新药临床前安全性评价要求的角度,对ICH技术协调组织、美国、欧盟等国家的新药临床前毒理学研究的标准进行简要解析,希望对国内致力于新药开发的企业提供一些有益的思路和指导。目的阐述我国药物非临床研究治疗管理规范（GLP）建设的现状、问题及思考，以供参考。方法通过对我国药物非临床研究质量管理规范的形成和现状的阐述，从人员、实验设施、标准操作规程、质量保证体系等方面分析了我国GLP建设中存在的实际问题，提出正确认识GLP的建设和实施、GLP管理方面的一些思考。结果与结论GLP是英文GoodLaboratoryPractice的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。本文所探讨的GLP概念是指狭义的GLP，是药物进行临床前安全评价试验的质量管理和保证体系。临床前安全性评价是新药研发过程中的重要一环,系统完整的开展临床前安全性研究.对评估新药对人体的潜在危害,保护临床研究阶段受试者安全,以及指导上市后临床前用药有着重要意义。在新药开发过程中,临床前安全性研究结果也直接决定了是否允许某个新药进人临床开发阶段,有相当一部分新药就是由于安全性问题而停止了开发。临床前安全性研究有着试验范围广和时间跨度大等特点。试验范围包括从体外细胞学和组织学研究,到不同动物种系的一般药理学、急性、亚急性和长期毒性试验、生殖和遗传毒性试验,长期致癌性研究,特殊毒性试验,以及伴随的毒代动力学研究。时间上贯穿从INO的1期临床试验之前到NOA申报的整个过程,在不同阶段需要开展一系列临床前安全性试验,从而为临床的风险评估提供科学依据。临床前安全性研究所产生的数据量很大,不同试验的结果不尽相同,而且有时还可能是互相矛盾了,所以对临床前安全性研究结果进行及时的系统性分析,找出不同结果之间的内在相关性,客观评估安全性信息的真实性及临床意义,对于决定新药是否进入临床研究,以及如何开展临床研究至关重要。正文：新物研发是一个连续的、渐进的系统工程,从药物设计、临床前研究、临床研究直至最后获得审批上市这一漫长的新药开发周期中,毒性试验研究作为药品安全性评价的关键因素,贯穿于整个过程。近年来,世界各成员国也就这一主题进行了许多技术协调,达成了许多共识和标准上的统一。因此,系统地了解和研究美、欧等主要国家对新药毒理学评价的技术要求,将对推动中国的新药创新并尝试实现与国际接轨有很好的借鉴意义。1药物毒理学药物毒理学是研究药物在一定情况下,可能对机体产生的损伤作用及其机制的科学,是评价药物安全性的重要手段,也是对药物的毒性作用进行定性和定量评价的科学。对药物的毒性中国古人早有认识,在2000多年前的中医经典《黄帝内经》里就这样记载:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九;谷肉果菜,食养尽之,无使过之,伤其正也”。说明药物应适当使用,不能过量。明代医药学家李时珍的《本草纲目》中记载了1892种药物,其中312种药物明确标明有毒。药物毒性的主要标准是剂量。比如常用的庆大霉素,如果超出正常剂量使用就会导致听神经受损、腹痛、皮疹等损害。此外,由于肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所,药物造成肝毒性的原因很多,不但与药物的成分与剂量有关,也与个人体质也息息相关,有的药物在正常剂量下也会引起某些特异性反应,这种体质可分为代谢异常型和过敏型,即对某些肝药酶,由于各人的遗传基因不同,药物对各人产生的效果也有差异[1]。安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。一种新药研发会消耗掉成千上万的实验动物和资金,一种药物进入I期临床常常需要经过10年以上的临床前筛选和评估。尽管花费巨大,据估计只有8%的新药能最后进入药品市场[2]。如此高的失败率迫切需要在预测药物临床收益时提高药物毒理学实验的精确率。目前,对新药进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化,从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究,已经成为西方各大制药公司的研发新思路,也就是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程。同时,也提倡药物评审机关在临床前安全性研究中能更多地接受替代技术和基因组学技术。表1列出在新药研发中非临床安全性评价在不同的阶段包括的内容。2国际上对药物毒理学资料的要求进展2.1ICH在对药物的安全性认识方面,美国和欧洲都走了一些弯路,比如美国在30年代发生的磺胺酏剂事件和60年代欧洲发生的反应停事件。通过这些教训,欧美各国都认识到药物产生疗效的同时,也存在潜在的风险。于是,很多国家在60年代及70年代分别制定了药品注册的法规、条例和指导原则。由于不同国家对药品注册要求各不相同,这不但不利于患者在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流,同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费。因此,由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)就应运而生。ICH的目的是寻求解决三方国家之间存在的不统一的规定和认识,通过协调逐步取得一致,为药品研究开发、审批上市制定统一的国际性指导标准,以便更好地利用人、动物和材料资源,减少浪费、避免重复,加快新药在世界范围内开发使用;同时采用规范的统一标准来保证新药的质量、安全性和有效性,体现保护公共健康的管理责任。欧、美、日三方管理部门根据各国的惯例,将协商一致通过的技术文件列入本国药品管理法规中。ICH指导文件分为质量、安全性、有效性和综合共4类,截止到2007年,ICH发布的与毒理学有关的指导原则一共12个[3],见表2。通过ICH召开的6次国际会议,欧盟、美国、日本已经就54个文件达成一致,医学名词及注册中统一了CTD(CommonTechnicalDocument,共同技术文件),利用计算机申报和评审也已经开始实施[4]。2.2美国为了确保药品安全性和有效性,美国的联邦食品、药品及化妆品法规定了所有药品的注册规程,包括生物药、OTC药及非处方药。FDA的CDER(CenterforDrugEvaluationandResearch)执行人用药品的审批职能。在药品注册过程中,必须向CDER递交下列毒理学资料[2]:①毒代动力学(啮齿类和/或其他物种)。②单次给药毒性试验(啮齿类,偶尔要求其他物种),犬及啮齿类动物的亚急性(14～28d),亚慢性(90d)和/或慢性(90d)毒性试验,偶尔要求灵长类。③生殖毒性第一阶段,对啮齿类动物生育能力的影响研究。④生殖毒性第二阶段,对啮齿类和兔胚胎发育的毒性研究。⑤生殖毒性第三阶段,对啮齿类动物产后/哺乳期毒性作用研究。⑥至少在2个物种上进行的致诱变性试验和基因毒性试验。⑦对兔和转基因鼠的致癌性试验。⑧啮齿类动物的免疫毒性试验。⑨其他毒性试验(即光毒性、热原实验等)。在对毒理学研究的技术要求方面,FDA采用ICH的指导原则,同时又自己提出16个指导文件。动物毒理学研究资料是临床试验申请的重要部分,FDA会根据这些临床前的试验数据评价该试验药品是否可以合理、安全地用于人体试验。《联邦管理法》规定:任何物质在第一次使用于人类之前,都必须以临床前试验数据证明其可以适度安全地用于人类。这项规定适用于所有化学药品、生物制品、医疗器械、组合医疗产品、食品添加剂、饮食补充剂和植物药等。在申报临床试验的毒理学资料中,急性、亚急性和慢性毒理学试验结果必须在临床试验开始前递交,其他毒性研究资料可以在NDA时追加递交。2.3欧盟在欧洲,人用药品安全性及有效性评价的职能由欧洲委员会的企业和事业局(DG-Enterprise)和欧洲医药产品评审局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)共同承担。DG-Enterprise负责颁布药品的政策,建立并完善药品法规,EMEA协调在欧盟内使用的人用和兽用药品的安全性、质量和有效性的评审的监管,以确保药物的生产、质量、安全性和销售符合DG-Enterprise颁布的法规要求。欧盟近几年来进行的药品法修改已于2004年上半年完成,最终形成了1个新的欧盟法规(No726/2004)和3个修正指令2004/24/EC(传统草药指令)、2004/27/EC(人用药指令)和2004/28/EC(兽用药指令)。修改后的欧盟药品法于2004年4月30日正式公__布,其中,No.726/2004自2005年11月20日起生效,3项指令自2005年10月30日起生效。修改后的欧盟药品法改革了过去的管理程序,使其更加合理和简化,在支持研究与减少药品花费、加速管理程序与避免危害健康、广泛提供信息与考虑药品特性之间达到平衡。欧盟对人用药品毒理学申报资料的要求与美国FDA的要求基本相同。指导原则同样是采用ICH的人用药品安全性指南,此外,EMEA又发布了19个指导文件作为ICH指南的补充。在啮齿类动物长期毒性试验中,国际和中国的法规要求给药时间长度为6个月,因为大鼠的生命周期只有2年,6个月相当它整个生命的25%,大鼠连续给药6个月,按普通人平均寿命为67.3岁算,相当于人连续服药16.8年。所以说无论药物人用的时间长短,如果选择啮齿类动物进行慢性毒性试验,只要做到6个月就够了。值得注意的是,虽然动物实验在临床前阶段是观察该药物的安全性和有效性的最好方法,但评估该药物的安全性和有效性的决定性因素是临床试验得出的数据。3对中国新药开发的启示任何药品在特定条件下都会对人体产生毒性,这就是所说的剂量决定毒性大小,但在相同剂量的情况下,由于基因和体质的差异,不同的人对同一种药物的反应也不同。所以在进行药物的临床试验之前,必须对药物的毒理作用有深入的认识,研究药物在体内可能的代谢途径以及哪种肝药酶对药物成分产生作用是非常有必要的。但由于对“中药无毒无副作用”的宣传已经深入人心,导致国人甚至中国的药品企业对药物的毒理作用研究认识不足,新药在开发阶段对毒理作用研究的投入比起国外药品企业的新药研发还存在着一定的差距。随着中药产品的国际化步伐的不断加大,国际上近年来有关中药毒性的风波迭起,先有含马兜铃酸的关木通,后有含蒽醌的何首乌片,对中药毒副作用的判断标准及客观数据的研究显得越来越迫切。中药现代化和国际接轨的客观现实,使得中药毒理学的研究也因此显得越来越重要。加强中药毒理学的研究,开展有毒中药、常用中药中有毒成分的基础研究和中药毒代动力学的研究,用准确可靠、科学客观的数据阐述中药的毒副作用,是中药研究、开发和应用的重要内容。值得欣慰的是,中国的一些中药产品已经率先踏入了FDA的评审大门,如复方丹参滴丸,1997年天士力集团首次拿到FDA的IND批准件,2006年又得到了FDA新IND的批准。在申报FDAIND的过程中,天士力集团向FDA提供了严格按ICH指导文件和FDA的要求进行的毒理学研究资料:急性毒性、长期毒性、致突变和致癌试验结果,并进一步提供了复方丹参滴丸最大剂量耐受性实验研究的详细数据,证明了