PKPD在合理使用抗生素中的意义

1PK/PD在合理使用抗生素中的意义浙江大学医学院附属第一医院俞云松2抗菌药物选择压力34青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类5重要氨基苷类抗生素评价及用法品种主要特点及评价用法庆大霉素（Gentamycin）耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率65%左右，假单胞菌属，不动杆菌属50%以上耐药，沙门氏菌，志贺氏菌耐药率15%左右或更高，其它肠杆菌科细菌耐药率30~50%肌注或静滴200~300mg一次/日卡那霉素（Kanamycin）对结核杆菌易产生耐药，对各种细菌耐药增多，有的达20~35%。肌注或静滴1.0~2.0g一次/日阿米卡里（Amikacin）抗菌作用较卡那霉素强2~4倍，对金葡（菌强5倍，对其它氨基甙类耐药菌部分有效。肌注或静滴0.4~0.8g一次/日妥布霉素（Tobramycin）与庆大霉素相似，耐药率较低，对绿脓杆菌的效能比庆大霉素强肌注或静滴200~300mg一次/日奈替来星（Netilmicin）抗菌作用比庆大强，对金葡菌具有强大活性，对50%以上庆大耐药株有效，耳、肾毒性最低。肌注或静滴200~300mg一次/日6RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51(supplS1):1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgents7常用大环内酯类抗菌药物分类药物半衰期（b）特点用法红霉素（Brythromycin）1.4对G（+）菌，军团菌衣原体，支原体等有效0.25~0.5Tid罗红霉素（Rxithromycin）13对细菌作用比红霉素差0.15Q12或0.3Qd14员环克拉霉素（Clarithromycin）4.7对G（-）菌、军团菌、支原体等作用强0.25~0.5Q12b地红霉素（Dirithromycin）20-50对金葡菌作用差0.5Qb15员环阿齐霉素（Azthromycin）12-14与克拉霉素相似0.5Qd16员环罗他霉素（Rokitamycin）2.0作用较红霉素差0.2Tid交沙霉素（Joaamycin）1.7作用稍好于红霉素0.2~0.3Qid8其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。利奈唑胺9其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B105-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLC抗真菌药物0246810121419501960197019801990200011革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)12区分酵母样或霉样两大类菌14金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[2002]15氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素890％1％第三代头孢菌素310％19％16来自W.H.O的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformationSept.12,2001）17抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。18根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：19抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V21评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）22评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围23评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）24PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC25根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents26抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)27抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素28时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意29%TMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%30TMIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21731PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短32MIC对抗生素PD的影响MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低33图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml34美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药内部资料35美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%36美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料37美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的TimeMIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期38美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的TimeMIC(%)2003年中国十家医