IL-1beta单抗

IL-1beta单抗IL-1受体拮抗剂是针对炎性细胞因子进行发挥药理作用的一类新型抗痛风药物，目前不是治疗急性痛风一线药物，但会使不适用于标准治疗的患者获益。1.利洛纳塞(rilonacept)通过阻断白介素-1与细胞表面受体的结合治疗炎症、缓解疾病。以安慰剂为对照观察rilonacept对慢性活动性痛风性关节炎的治疗作用，结果显示可显著缓解疼痛。2008年2月27口，FDA批准Regeneron公司的白介素一1(interleukin一1，)受体阻断剂利洛纳塞冻于粉针(商品名为Arcalyst)上市，用于治疗成人和12岁及以上儿童的2种冷吡啉相关周期性综合(Cryopyrin—AssociatedPeriodicSyndromes，CAPS)：包括家族性寒冷型自主炎症综合征和穆一韦二氏综合征。作用机制，利洛纳塞是靶向性长效型IL一1受体阻断剂。研究表明过量白介素是多种炎症疾病的致病因素，是形成CAPS炎症的关键诱发剂。在多数情况下，冷吡啉调节IL一1B转换酶并控制IL一18活性。CIAS一1基因突变导致炎症因子过于活跃，进而导致IL一1B过量的释放。利洛纳塞以水溶性decoy受体的作用方式与IL一1B结合，并阻止后者与细胞表面受体相互作用来阻滞IL一1B的信号传递。同时，利洛纳塞还与IL一1仅和IL一1受体阻断剂(IL一1ra)结合来降低其亲和性。利洛纳塞与IL一1B，IL一1a和IL一1ra结合的平衡解离常数分别为0．5，1．4和6．1pmol•L。IL一1与利洛纳塞结合，就无法与细胞表面的受体结合，之后均被排出体外。中国新药杂志2009年第18卷第13期白介素一1受体阻滞剂利洛纳塞的研究进2.卡那奴单抗(canakinumab)美国FDA批准诺华制药公司的卡那单抗冻干粉针剂(canakinumab，Ilaris)上市，用于治疗儿童和成人的冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)，包括罕有但有虚弱症状的终身自体炎症疾病。卡那单抗是首个获准治疗2种类型的CAPS的药品：家族冷自主炎症综合征(FamilialColdAuto-InflammatorySyndrome，FCAS)和穆-韦二氏综合征(Muckle-WellsSyndrome，MWS)。是一可快速和选择性阻滞IL-1β的全人单抗。本品给药方案是八周1次，较目前其它上市的治疗药大大地减少了给药次数。90%以上患者未出现注射部位反应。CAPS是由导致白介素1β(IL-1β)过度产生的单一基因突变引起的，造成虚弱乏力、潮红、发热、头痛、关节痛和结膜炎，可出现在初生儿或婴儿，可在患者一生中每日出现，长期可造成严重疾病和可能致命，包括耳聋、骨和关节变形、中枢神经系统损伤导致失明和淀粉样变造成肾衰竭和早亡。2009年7月广州宝芝林药业有限公司2010年欧洲抗风湿病联盟年会临床研究报告显示，IL-1beta阻滞剂人源化单克隆抗体卡那奴单抗与秋水仙碱相比减少了48%-75%的痛风发作。一项针对抗感染药物疗效不佳的顽固性痛风的临床试验，结果显示与曲安奈德相比其可有效地缓解疼痛，痛风发作率下降94%，但此药有较高的不良反应发生率。长春中医药大学报第30卷第5期2014年10月卡那奴单抗是正接受FDA审查的批准用于治疗痛风的两种IL-1抑制剂之一。2011年11月中山大学孙逸仙纪念医院药学部欧美的一项研究表明，卡那奴单抗有效治疗伴发热的活动性青少年全身特发性关节炎（sJIA）。研究证实，卡那奴单抗疗效优于安慰剂，可成功减少类固醇用量，显著降低sJIA复发风险，安全性可接受。青少年全身特发性关节炎(sJIA)是由白介素-1β介导的自身炎症性疾病。卡那奴单抗是一种选择性人抗白介素-1β单克隆抗体。本研究通过二个重要的Ⅲ期试验来评价卡那奴单抗的疗效性和安全性。该试验研究纳入2–19岁患有活动性sJIA（发热，≥2个关节有活动性关节炎，C反应蛋白＞30mg/L)且标准治疗(非甾体类抗炎药、激素、甲氨蝶呤)疗效差的患者。试验1是一项为期4周、双盲、单次剂量研究，患者随机分为皮下注射(SQ)卡那奴单抗4mg/kg组和安慰剂组。试验2纳入177例患者，包括符合纳入标准的试验Ⅰ患者。在试验2第Ⅰ部分，患者接受开放标签(OL)皮下注射卡那奴单抗（4mg/kg，1次/4周），共32周。达到美国风湿病学会小儿标准30%缓解率(aACR-Ped30)的患者在第I部分结束时进入第Ⅱ部分，这些患者按1：1比例随机继续使用卡那奴单抗或安慰剂，直到出现复发事件。试验1主要终点是15天时达到aACR-Ped30患者比例；试验2主要终点在第Ⅰ部分是成功减少类固醇用量患者的比例，在第Ⅱ部分是复发时间。因协议原因中断退出试验的患者可参与目前正在进行的OL扩展研究。结果是，试验1纳入84例患者(卡那奴单抗组43例;安慰剂组41例)。在第15天，卡那奴单抗组达到aACR-Ped30患者比例显著多于安慰剂组（P=0.0001）。试验2第Ⅰ部分，177例患者接受卡那奴单抗，其中100例患者随机进入第Ⅱ部分(卡那奴单抗50例;安慰剂50例)，77例患者终止试验。试验2第Ⅰ部分，44.5%(57/128)接受类固醇治疗患者成功减少类固醇用量(P=0.0001)，平均用量从0.34mg/kg/d减少到0.05mg/kg/d。记录中，32.8%(42/128)患者完全停止使用类固醇药物。在第Ⅱ部分中，复发中位时间在安慰剂组为236天，而卡那奴单抗组没有观察到复发，相应的复发相对风险在统计学上显著减少63%(P=0.0043)。卡那奴单抗治疗组在第Ⅰ部分结束时30.9%患者达到无活动性，在第Ⅱ部分完成时62%患者达到无活动性。试验2中142(80.2%)例患者进入OL扩展研究，其中包括因疗效相关协议原因中断退出第Ⅰ部分试验的48例患者。在这两项试验中，感染是最常见的不良反应事件(AE)，最严重的不良反应事件与感染、病情复发和巨噬细胞活化综合征（MAS）有关。死亡2例（卡那奴单抗组1例，安慰剂组1例），均与MAS相关。2012年12月美国风湿病学会摘要3.阿那白滞素(anakinra)IL-1beta受体拮抗剂阿那白滞素与IL-1beta受体结合，阻断信号传递，降低炎症反应的发生，可用于别嘌醇治疗后痛风复发的患者。长春中医药大学报第30卷第5期2014年10月痛风及高尿酸血症药物治疗研究进展本品为重组、非糖基化的人白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，与天然人IL-1Ra的不同之处在于其N-末端增加了一个蛋氨酸残基。美国安进公司研制开发，2001年11月首次在美国上市。适应证，适用于对1个或多个缓解病症的抗风湿性药物(DMARD)治疗无效的18岁及以上中重度活动性类风湿性关节炎(RA)患者，以减轻体征和症状。药理，竞争性与IL-1、IL-1I型受体(IL-1RI)相结合，从而阻滞在多个组织和器官中表达的IL-1的生物活性。炎症刺激诱导IL-1产生，后者可调节各种生理反应包括炎症反应和免疫应答。IL-1具有广泛活性，包括通过诱导蛋白多糖迅速衰减而降解软骨以及刺激骨吸收。类风湿性关节炎(RA)患者滑膜和滑液中天然产生的IL-1Ra水平不足以对抗局部产生的IL-1量的增加。世界临床药物2003年11月4.列洛西普白细胞介素-1(ＩＬ-1)受体拮抗药列洛西普是由Regeneron制药公司生产，美国食品药品管理局(ＦＤＡ)于2008年2月27日批准上市，并将该药用于治疗成人及12岁青少年罕见病周期性综合征(CAPS)，商品名为Arcalys。CAPS是一种遗传性炎症疾病,是与3种疾病相关的广泛性疾病:家族性寒冷型自身炎症综合征(ＦＣＡＳ)、淀粉样变性-耳聋-荨麻疹-肢痛综合征(ＭＷＳ,穆-韦综合征)、新生儿期多系统炎症综合征(ＮＯＭＩＤ)。列洛西普阻断ＩＬ-1β信使,通过诱导受体与ＩＬ-1β结合并阻止受体表面细胞的互相结合,同时还能结合ＩＬ-1α和ＩＬ-1,减少ＩＬ-1受体对抗物(ＩＬ-1ｒａ)的亲合力,能够改善ＣＡＰＳ患者的所有症状,持续应用效果更加显著。列洛西普由二分子的融合蛋白组成,包括一分子人白细胞介素(ＩＬ)-1受体胞外段(ＩＬ-1ＲＩ)和一分子ＩＬ-1受体辅助蛋白(ＩＬ-1ＲＡｃＰ),两者线性连结成人ＩｇＧ1的ＦＣ片段。目前尚未建立本品在ＮＯＭＩＤ中的应用。ＣＡＰＳ是以定期复发出现发热/寒战,关节痛,眼红/痛和疲劳为典型特征的一种毕生性疾病。而且随时会在低温、紧张、运动或其他未知刺激下加剧恶化。在重点临床研究中,使用一个由复合症状(皮疹、发热/寒战、关节痛、眼红/痛和疲劳)构成的日常评分来考量疾病活动性的变化。和安慰药比较,列洛西普能够改善患者的所有症状,持续应用效果更加显著。作用机制，在大多数病例中,ＣＡＰＳ的炎性与ＮＬＲＰ-3基因突变相关,而Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ相关蛋白编码ＮＬＲＰ-3基因突变的关键。Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ调节蛋白酶半胱天冬酶-1和控制着ＩＬ-1β的活性。ＮＬＲＰ-3基因突变导致炎症反应过度进行,最终过度释放活化的ＩＬ-1β而加速炎症反应。列洛西普阻断ＩＬ-1β信使,通过诱导受体与ＩＬ-1β结合并阻止受体表面细胞的互相结合。列洛西普还能结合ＩＬ-1α和ＩＬ-1,并能减少ＩＬ-1受体对抗物(ＩＬ-1ｒａ)的亲合力。不良反应，列洛西普治疗最常报告的副反应为注射部位反应和上呼吸道感染等。因白介素-1阻滞可能干扰机体对感染的免疫反应,故在列洛西普临床使用过程中也曾观察到与它用药相关的严重、危及生命的感染病例。医药导报2009年12月第28卷第12期卷终白细胞介素-1受体拮抗药列洛西普上海医药2008年第29卷第10期2008年上半年美国ＦＤＡ批准的新药用卡那奴单抗或列洛西普抑制IL-1的策略在治疗急性痛风时不会成为一线治疗，但会对一部分患者有益，这部分患者包括那些有肾功能损害并患糖尿病但不能服用非甾体药的患者，以及患痛风并有高疾病负担的患者。该药对于在患更严重疾病的人群抑制IL-1方面有更高潜力。