微生物药物的定义和组成

第一章绪第一节微生物药物的定义和组成以及微生物药学的研究内容抗生素的定义（Waksman，1942）“抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。”抗生素的一般定义“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。”抗生素与抗菌药物的区别完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。有关专业名词在很多国外的文献中通常可以看到的有：antibiotics;anti-infectiveagents;anti-microbialagents;anti-bacterialagents等。微生物药物的定义由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述）。药物的归类——根据功能预防药治疗药诊断药保健药有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。药物的归类——根据来源天然药物（产物）化学合成药物广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。天然药物的种类生物制品生化药物抗生素微生物药物植物药物中草药基因工程药物生物技术药物等同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以被归纳在不同的范畴。微生物药学研究的内容微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。微生物药物的英文名称Monaghan(1990年):Biopharmaceutin(与Biopharmacetics的区别)中国抗生素专业委员会（1992年）：MicrobialMedicine（扩大了Antibiotics的内容）生物转化与现代制药微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到“生物有机”或“生物化工”的领域，而近年来，应用生物转化技术在很多药物以及重要中间体的制备过程中发挥了重要作用。而这一技术所涉及的很多内容与微生物药学所研究的内容相关如，微生物转化菌种的筛选和选育、生物转化过程的调节和控制以及转化产物的分离和纯化等。第二节从抗生素到微生物药物的发展概况开创抗生素时代的渊源1876年，发现“Tyndall现象”的物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气;1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的拮抗作用。开创抗生素时代的渊源1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产生一种物质来阻止另一种微生物的生长。1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。1894年，Мечииков研究了微生物间的拮抗作用并指出：“散布在自然界和人类机体内的微生物，会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮助”。他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细胞。这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引起的形态学上的变化，在其后研究青霉素的作用机制时也有发现。图1-1细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变1、正常的霍乱弧菌2、受球菌作用后的霍乱弧菌微生物产生拮抗作用的可能原因1、营养物质被消耗。2、培养基的理化性质被改变。3、微生物产生的酶的作用。4、产生毒物或抗生素。5、空间的争夺。抗生素时代的开创——青霉素发现的前后（1916~1940年）1912年，从某种真菌中分离得到曲酸1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素1927年，报道紫色杆菌素1929年，报道青霉素（但不受重视）1931年，发现橘霉素1936年，枝霉粘毒素1939年，Dubos发现短杆菌素抗生素时代的开创——青霉素的发现图1-2污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长青霉素发现者AlexanderFleming抗生素时代的开创——青霉素的发现1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做进一步的研究。1932年Clutterbuck,，1935年Reid对这种青霉菌的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺胺类药物的研究而将其放弃。青霉素的发现——FloreyandChain的作用Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期邀请Chain研究Fleming发现的具有抗菌作用的溶菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量文献。他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：一是他们的研究兴趣（这是主要的）；二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对医药又有一定的用途，容易获得资助。青霉素的发现——FloryandChain具体选择青霉素研究的原因第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验，取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡萄球菌相对来说已经没有作用。第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青霉素提纯过程中有所创新。青霉素的发现——希特利的功劳由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。抗生素时代的开创——青霉素的工业化生产1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。抗生素时代的开创——实现青霉素工业化生产的主要贡献1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功。3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很大的提高。抗生素发展的黄金时代这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献：一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨；二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效；三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。链霉素发现者Worksman表1-1早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种抗生素名称产生菌年份能被抑制的主要病原体临床给药方法青霉素青霉菌1929革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌注射、口服及外用灰黄霉素青霉菌1939发癣菌及表皮癣菌口服、外用短杆菌素短杆菌1939革兰氏阳性球菌外用链霉素链霉菌1944革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌注射、外用氯霉素链霉菌1947同上、立克次氏体及部分病毒口服、外用多粘菌素多粘杆菌1947革兰氏阴性细菌注射、外用金霉素链霉菌1948革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒和原虫口服、注射新霉素链霉菌1949革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌局部制霉菌素链霉菌1950白念珠菌、酵母菌、阿米巴口服、局部土霉素链霉菌1950同金霉素口服、注射粘菌素细菌1950革兰氏阴性细菌口服、注射四环素链霉菌1952同金霉素口服、注射曲古霉素链霉菌1952白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌口服、局部红霉素链霉菌1952革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒口服碳霉素链霉菌1952同上口服抗癌霉素链霉菌1953吉田氏肉瘤细胞注射竹桃霉素链霉菌1954同红霉素口服新生霉素链霉菌1955革兰氏阳性细菌口服、注射环丝氨酸链霉菌1955革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服两性霉素B链霉菌1956白念珠菌等口服、注射万古霉素链霉菌1956革兰氏阳性细菌口服丝裂霉素链霉菌1956癌及革兰氏阳性细菌注射巴龙霉素链霉菌1956革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射卡那霉素链霉菌1958革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射利福霉素链霉菌1959革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服、注射其他抗生素的发展抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素；抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素;抗病毒抗生素阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有应用价值的天然抗生素。抗生素的发展——历年上市的新抗生素数量年代1940～19501960s1970s1980s1990s2001后合计产品总数47565230266217修饰品数5284627256137抗生素的发展——2001年以来上市的新抗生素(6种)抗生素名称(英文名)商品名开发单位首先上市备注泰利霉素(telithromycin)KetekAventis法国(2001)酮内酯(由红霉素修饰)比阿培南(biapenem)OmegacinWyeth-Laderly日本(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)InvanzMerck&Co.美国(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)达托霉素(daptomycin)DapcinCubistPharmac.美国(2003)酯肽(由A-21978C修饰)卡帕芬净(caspofungin)CancidasMerck&Co.美国(2001)脂肽(由PneumocandinB0修饰)米卡芬净(micafungin)Funguard藤泽药品日本(2002)脂肽(由PneumocandinA0修饰)半合成抗生素的发展抗生素类别50年代60年代70年代80年代90年代合计青霉素类4（2）12（12）15（15）6（6）1（1）38（36）头孢菌素类6（6）23（23）10（10）11（11）50（50）碳青霉烯类1（1）2（2）3（3）单环内酰胺类2（2）2（2）氨基糖苷类6（0）5（5）6（2）3（2）1（1）21（5）大环内脂类4（0）3（1）4（2）2（2）2（2）15（7）林可霉素类2（1）1（1）3（2）四环素类4（0）5（5）9（5）氯霉素类3（3）1（1）4（4）多肽类7（0）2（0）2（0）11（0）安莎类1（0）1（1）1（1）1（1）1（1）5（4）抗真菌抗生素12（0）3（0）15（0）抗肿瘤抗生素1（0）14（0）2（2）3（3）1（