美国FDA的cGMP

美国FDA之cGMP2014年9月在国际上，FDA被公认为是世界上最大的食品与药物管理机构之一；其它许多国家都通过寻求和接收FDA的帮助来促进并监控其该国产品的安全。美国食品和药物管理局英文全称：FoodandDrugAdministration简称：FDA职责：确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。动态药品生产管理规范英文：CurrentGoodManufacturePractices简称：cGMPcGMP要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。美国FDA执行cGMP在国际上有较高的权威性，所以产品若得到美国cGMP认证，在国际市场上常常身价倍增。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的cGMP认证已是大势所趋。ICH的论题主要分为四类：“Q”类论题：Quality，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。“S”类论题：Safety，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。“E”类论题：Efficacy，指那些与人类临床研究相关的课题。“M”类论题：Multidisciplinary,指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。国际通行的cGMP符合性检查所遵循的是国际协调会议（ICH）所制定的原料药（API）统一cGMP规范，又称ICHQ7A。ICHQ1A新原料药和制剂的稳定性试验ICHQ1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICHQ1C稳定性试验：新剂型的要求ICHQ1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICHQ1E稳定性数据的评价ICHQ1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICHQ2分析方法验证：正文及方法学ICHQ3A新原料药中的杂质ICHQ3B新药制剂中的杂质ICHQ3C杂质：残留溶剂指南ICHQ4药典ICHQ4A药典的同一化ICHQ4B各地区使用的药典正文评估和建议ICHQ5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICHQ5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICHQ5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICHQ5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICHQ5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICHQ6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICHQ6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICHQ7A原料药生产的GMP指南ICHQ8药品研发ICHQ9质量风险管理ICHQ10药品质量体系ICH指导原则Q类目录原料药统一cGMP规范ICHQ7A章节1.简介2.质量管理3.人员4.建筑与设施5.工艺设备6.文件与记录7.物料管理8.生产和过程控制1.包装和贴签2.存储与分发3.实验室控制4.验证5.变更的控制6.拒收和物料的再利用7.投诉与收回8.合同生产（实验室）目录一．范围二．生产部门的职责三．人员四．生产设备五．文件与记录六．物料管理七．生产和中间控制八．包装与贴签九．验证1.范围本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生产的GMP指南。2.生产部门的责任书面描述根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产指令根据书面规程，进行生产审查BPR：完整并签名报告、评估生产偏差；调查和记录关键偏差清洁、消毒生产设施书面描述校验并记录维护厂房和设备，并记录审查、核实检验报告评估产品、工艺或设备变化确认新设备、更改设备2.生产部门的责任3.人员资格培训经验所有人员的书面职责定期培训专门操作职责相关的GMP知识培训记录定期评审培训情况个人卫生良好的个人卫生习惯穿戴、更衣、防护不得直接接触产品不良习惯健康状况3.人员4.生产设备－设计与建设大小与布局：便于使用和清洗材质：接触产品表面使用范围：符合认证范围设备与管道的正确标识设备使用物质：润滑剂不得接触产品评估偏差，确保产品安全性尽可能封闭；开放设备应尽可能减少污染最新的设备图；关键安装图仪器和公用系统4.生产设备－维护和清洗定期清洗计划与规程责任分配目的：预防性维护清洗书面规程放行标准足够详细清洗结果具重现性和良好效果4.生产设备－维护和清洗清洗书面规程内容责任分配计划表，消毒计划清洗方法，清洗剂：完整描述：如何稀释清洗剂拆卸与装配规程消除上批号标识步骤清洗后、使用前保护措施使用前检查步骤上工序结束与清洗设备的时间规定4.生产设备－维护和清洗清洗过程应防止污染连续生产设备清洗：定期进行（？）非专用设备转产的清洗定义与认证清洗规程清洁剂选择残留物限量标准标识设备内物质清洁状态4.生产设备－校验建立书面规程，规定书面进度计划控制称量测量监视检验等设备和仪器4.生产设备－校验使用可追溯的校验标准可追溯到法定标准保存校验证记录：多长时间：长期关键设备和仪器的当前状态计算机系统管理其它？4.生产设备－校验校验后不合格的仪器：不得使用调查偏差对产品质量的影响沟通管理5.文件和记录－文件系统和标准编写所有文件的书面规程，包括编写审阅批准发放5.文件和记录－文件系统和标准修订历史记录发放修订替换撤消5.文件和记录－文件系统和标准保存所有文件，规定保存期限开发历史报告放大生产报告技术转让报告工艺验证报告培训记录生产记录管理控制记录分销记录5.文件和记录－文件系统和标准保存期限有效期后1年；再检验日期：销售后3年即时填写记录字迹不易于抹去注明记录填写人记录更改加注日期签名5.文件和记录－文件系统和标准记录保存便于现场检查原件保存与影印件准确质量标准的建立和记录：书面电子签名：真实安全5.文件和记录－设备清洗与使用记录要素日期时间品名批号清洗维护操作人5.文件和记录－主生产指令目的：批与批的均匀性要素日期签名QCU人员检查（质量控制部门）日期签名5.文件和记录－主生产指令内容包括品名和代码原材料和中间体完整清单名称与代码，以追踪质量特性使用数量或配比计量单位数量不确定时，应有计算过程数量调整时，应做出说明生产区使用的主要设备5.文件和记录－主生产指令细节操作顺序工艺参数范围取样指令，中间控制参数及合格标准各工序的完成时限相应工序的预计产量或收率5.文件和记录－主生产指令特别注意的事项中间体或成品的贮存规定包装操作标贴操作是否有特别的贮存条件时间限制5.文件和记录－BPR产品放行之前的检查版本是否正确是否真实准确反映了主生产指令唯一的批号日期签名5.文件和记录－BPRBPR的内容日期、时间主要设备的标识物料标识关键工艺参数的实际记录操作人、直接监督人、或复核人5.文件和记录－BPRBPR的内容中间检验结果相应阶段的产量（收率）中间体或成品包装与标签描述成品或中间体标签样本所有已知偏差（记录、评估、调查）成品检验报告5.文件和记录－BPR不合格中间体或成品建立书面调查规程进行调查应扩展到其它可能的相关批号5.文件和记录－BPR的审查批生产记录与批检验记录审查书面规程QCU人员负责与本批号相关的生产偏差和检验OOS报告是BPR的一部份。放行中间体的责任：可下放给生产部门（？）6.物料管理－存储防止降解、污染和交叉污染与地面隔离，有清洁和检查空间存储条件和期限不影响质量先进先出户外物料：标识清楚；开启前适当清洗不合格物料标识与待检状态7.生产与中间控制－生产操作物料的称量、及相应设备精度物料容器：正确标识物料名称、代码到货号或管理号/批号物料数量再评估/再检验日期7.生产和中间控制－生产操作称重、计量、分装：应有监督；物料使用之前，生产人员应核实是否与批记录规定相符；关键操作应有相关管理部门监督；各阶段：对比实际收率与理论收率；建立预计产量（收率）范围；调查关键工序的收率偏差；调查收率偏差是否影响本工序制成品质量。7.生产和中间控制－生产操作所有偏差记录解释调查关键偏差主要设备的工艺状态标识（在设备上），或记录返工或再加工物料的管理：未经许可不得使用7.生产和中间控制－时间限制工艺过程的时间偏差：评估记录不适用的情况控制工艺指标而不是反应时间，如调pH、氢化、干燥（有标准指标）等，因为此时过程的完成取决于样品的检验中间体的储存条件应适当7.生产和中间控制－中间取样和控制中间过程的控制可由合格的生产部门人员进行；但调节范围必须在质量部门批准的范围；所有中间检验项目和结果是批记录的组成部份；记录完整7.生产和中间控制－混和混和的定义：将符合同一标准的物料合并（均匀）单批号混和后进入下工序，是生产工艺的一部份，不是混料，如：一个结晶批号，如：从几个离心机收集物料不合格批号不得混批；必须单独检验，合格后可混料7.生产和中间控制－混和可接受的混和操作小批号的混料，增加批量同一中间体或成品的几批尾料，混和后组成新批号正确管理和记录混和后应重新检验混和操作和记录应具可追踪性，可追踪至混前的批号若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证混料过程7.生产和中间控制－混和若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证混料过程关键质量特性，如粒度分布原粉密度打粉后密度晶形稳定性实验？混后批号的效期制定最旧原则7.生产和中间控制－污染控制连续生产中，上批残留物料适当控制，不得增加下批物料的杂质含量或降解物。如，磨粉机残留物、离心机湿晶体，放料后罐内残液等其它物料的污染成品纯化工序有防污染措施8.包装与标贴－操作书面规程：正确使用包材和标签操作区应有足够空间，避免混淆中间标签内容：至少应有品名、批号、储存条件8.包装与标贴－操作操作前检查：已清除上批物料这种检查应记录在批生产记录、设备使用记录包装后检查：容器与标签正确检查的记录：是包装操作的一部份检查结果反映在批生产记录中出厂后，若密封破损或丢失，应通知收货人：存在产品被更换的可能性。9.验证—制度验证主文件：公司级目的方法工艺验证清洗验证分析方法验证中间检验方法验证计算机系统验证验证的设计、审查、批准、各阶段文件的生成、记录规定9.验证—制度制度应确定：关键参数的范围开发或历史数据，产品的属性影响质量的工艺参数常规生产中关键工艺参数的控制范围制度还应规定：影响质量和纯度的关键工序9.验证—文件书面验证方案：各验证工作的具体化由质量部门审查批准验证方案的内容：关键工艺步骤认可标准验证类别：追溯性、预测性、同步验证工序运行次数9.验证—文件验证报告：根据验证方案，总结结果评估偏差做出结论是否需要纠偏变动建议验证方案制定之后的所有变动做出记录进行评估9.验证—确认工艺验证之前，文件证明设计确认-DQ：设计的设施、设备或系统适用于计划目的安装确认-IQ：安装或修改的设备/系统符合批准的设计和用户要求运行确认-OQ：安装或修改的设备/系统符合在预计操作范围内运行性能确认-PQ：设备和辅助系统联运之后，能够按批准的工艺和标准有效、再现性地运行9.验证—工艺验证PV定义：文件证明：在规定参数下，工艺过程能够有效、重复地生产符合规定标准和质量特性的中间体或成品。验证方法：3种预测性：优先使用追溯性同步验证9.验证—工艺验证预测性验证影响质量和纯度的关键操作，在分销前完成同步验证批数少，不经常生产工艺变动后，现有批数不够可进行销售，但必须监控和检验措施追溯性验证工艺成熟、所有变动对质量影响不大9.验证—工艺验证追溯性验证适