精细有机合成第七章

第七章保护基团（1学时，12.28）(protectivegroups)参考文献：T.W.Greene,Protectivegroupsinorganicsynthesis,thirdeditionCO2EtOHCO2EtOHNaBH4CO2EtOHCH2OHOOOCO2EtLiAlH4OOCO2EtH+OHOHselectivity是手段不是目的一、概述：理想保护基团的标准1．保护基的来源，经济性2．容易引入，保护效率高3．保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复杂性，如新手性中心等。4．保护后的化合物在后面的反应中要求稳定5．保护后的化合物对分离、纯化和层析要稳定6．能在高度专一的条件下选择性、高效脱除、不影响分子其余部分。7．去保护的后的主产物要易于分离。8．有时还可以将保护基转换为其他官能团。二、羟基的保护（一）形成醚1.甲基醚ROHNaH,(CH3)2SO4ROCH3(CH3)3SiI,CHCl3OSSOHOHOHCH2N2,Et2O,Silicagel83%OSSOHOCH3H3COI.保护（1）有机溶剂,产率60—90%（2）MeI,Me2SO4NaH,KI，THF,引入甲醚无很大位阻影响（3）CH2N2硅胶/HBF4Me2SO4MeOHBu4N+I-（4）MeI,Ag2OOOOOOOHt-BuOK,MeI,THF100%OOOOOOCH3Ba(OH)2,Me2SO4,rt,18h88%HOCOOMeOH3COCOOMeOII．去保护Lewis酸Me3SiI/CHCl3，BBr3，CH2Cl2。浓HIROCH3CH3I+ROSi(CH3)3H2OROH+(CH3)3SiOH(CH3)3SiI2．形成叔丁基醚类ROC(CH3)3ROH+BF3.(C2H5)2O2MHCl,CH3OHROOOH异丁烯O-t-BuOBF3.Et2O,H3PO4去保护：无水CF3COOH，0-20oC.2MHCl,CH2OHHBr,AcOH,20oC30分钟3．苄醚ROCH2Ph,Bn-ORBnCl,KOH(粉末)，130－140o,苄氯或苄溴与醇形成苄醚。ROHNaH,PhCH2BrROCH2PhLi,NH3(l)Pd/C,H2,EtOH优先保护伯醇BnBr,NaH,DMF-70-40oC97%BrOHHOHBrOHHOCH2Ph4.形成硅醚硅醚保护：Me3Si（TMS），Et3Si（TES），t-BuMe2Si(TBDMS),t-BuPh2Si(TBDPS),i-Pr3Si(TIPS).水解活性次序：1o2o;脂肪族芳香族对酸的稳定性次序：TMS(1)TES(64)TBS(20,000)TIPS(700,000)TBDPS(5,000,000)对碱的稳定性次序：TMS(1)TES(10-100)TBS~TBDPS(20,000)TIPS(100,000)含活泼氢的基团可以用硅烷化保护，反应活性次序：ROHArOHCOOHNHCONHSH.（1）三甲基硅醚ROSi(CH3)3在酸中不稳定极不稳定，遇水分解，应保持无水环境。可以与亲核试剂反应，如格氏试剂，氢化反应，氢化物还原都会影响，因此它属于暂时羟基保护，水处理后即分解。常用酸或碱的水溶液水解。ROH+Me3SiClEt3N,THFROSiMe3（2）三乙基硅醚稳定性增加，遇水稳定性提高。ROH+Py,THFROSiEt3Et3SiClHAc-H2O,THF(3)三异丙基硅醚(R—O—Si(i—Pr3)，R—O—TIPS)是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得，催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。其稳定性比三甲基硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、氢化物还原和氧化反应等。脱保护常用氟试剂，如：氟化氢水溶液、氟化四丁铵。由于三异丙基硅的基团位阻较大，可用于选择性保护羟基。(4)叔丁基二甲基硅醚(R—O---Si(Me3)：一Bu，R—O—TBDMS)是较稳定硅醚。在pH=4—12范围稳定。叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应、有机金属试剂，氢化还原、氢化物还原和氧化反应等条件下的羟基保护。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：—Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(t—Bu(Me2)SiOSO2CF3)制得。由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟基。脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法，如：氟化氢水溶液、氟化丁铵。也可以用硫酸铜/丙酮与催化量对甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇转化成缩酮。（二）、形成酯酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核反应、水解以及还原反应等，涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基。合成：中主要用作保护基的酯是乙酸酯、苯甲酸酯、2，4，6—三甲基苯甲酸酯等。保护：酯通常采用酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得。去保护一般用碱水解或碱醇解法，也可以用氨的醇溶液氨解(如甲醇氨溶液)。酯在碱性条件下稳定性差，相对在酸性较稳定，这正好弥补了醇类的醚保护基衍生物需要酸性才能裂解去保护的不足。乙酸酯在pH=1—8稳定。有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等可以采用乙酸酯保护。ROH(CH3CO)2OROOCCH3去保护：用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。核苷的合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷的制备是利用乙酸酯保护核糖的羟基，缩合反应在路易斯酸催化下进行，然后用甲醇钠／甲醇或氨／甲醇脱去乙酰基。皂化反应HOOOAcO(CH3CO)2O,PyHOAcOOO(CH3CO)2O,Py苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。适用于有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言，苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解，有时也可以用锂铝氢还原法去保护。(三)形成缩酮上述的甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件，这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的。为此，一类称为“取代的甲基醚”保护基可以克服上述醚保护基的不足。所谓的“取代韵甲基醚”实际是一种缩醛结构。最简单的是甲氧基甲醚(R—O—CH2OCH3，R—O—MOM)，从结构来看是甲醛缩二醇。MOMMEMTHP1．甲氧基甲醚MOM醚甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成。在强碱(如氢化钠、氢化钾)存在下，氯甲基甲醚烃化被保护的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下，甲醛缩二甲醇烃化醇羟基同样可生成甲氧基甲醚。甲氧基甲醚的裂解去保护可用盐酸甲醇溶液、盐酸THF水溶液、硫酸／乙酸水溶液等。甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单的醚，通常在pH=4—12是稳定的，遇亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂、催化氢化(除酸性条件下铂催化)和氧化反应等不受影响。由于甲氧基甲醚遇酸，稳定性较差，比简单的醚易于水解去保护，利用这一差别可选择性酸水解脱保护基。同时含苄醚和甲氧基甲醚，盐酸甲醇液可以选择性裂解甲氧基甲醚，苄醚不裂解。去除：AcOHH2OTHF2．2—甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚)2-甲氧基乙氧甲基醚(R—O—CH2OCH2CH2OCH3，R—O—MEM)是最常用缩醛型的羟基保护基之一。可用于保护伯、仲、叔醇。醇在氢化钠等强碱作用形成的烃氧基负离子与2—甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成MEM醚。2—甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用也可以制备MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二异丙基乙胺等。MEM醚的裂解条件是溴化锌／二氯甲烷或四氯化钛／二氯甲烷体系。MEM醚的生成和裂解都在非质于条件下完成。但在温和酸性水解条件下，如：AcOH—H2O／25℃，4h,TsOH(催化剂)／MeOH，／23℃，3h，不发生裂解。3.四氢吡喃醚(THP醚)四氢吡喃醚是环状缩醛保护基(R-O-THP醚)。四氢吡喃醚是由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制得。四氢吡喃保护基的2—位的不对称碳原子存在，如果被保护的醇含有手性中心，当四氢吡喃基保护时，得到的化合物将会有非对映异构体生成。四氢吡喃醚在中性或碱性条件下稳定，对酸水或路易斯酸易分解。去保护可以在酸性水溶液中进行。银胶菊碱的中间体的合成过程中，应用四氢吡喃醚保护有利于羰基a—位烃化的立体选择性，如羟基不用四氢吡喃基保护，会影响烃化反应的立体化学性质。小结：醇的保护：形成缩酮形成醚MOM甲基醚叔丁基醚苄基醚形成酯MEMTHP乙酸酯苯甲酸酯硅醚三、二醇的保护1，2－二醇1，3－二醇（一）形成缩酮、缩醛用醛、酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚（2－甲氧基丙烯）等在酸催化下进行。MeOOCCOOMeHOOHOMeMeOTsOHOOCOOMeMeOOCLiAlH4OOCH2OHHOH2COHOHOOOCH3TsOH糖类，甘油CH3COCH3HClH2COHHCOHH2COHH2COHCOH2COH脱保护：稀酸水溶液，rt;或加热。2．用光气保护顺式二醇，得到碳酸环酯OOCH3OHHOPhH2COH2CCOCl2,PyOOCH3OOPhH2COH2COLiOH,H2O四、羰基的保护（一）形成缩酮或其他等价物反应活性：醛链状羰基环己酮a,b-不饱和酮苯基酮RR'ORR'CXYOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOO环状缩酮较稳定。CH2OHOCH2OHOOHOOHCH3OH,TFA,CHCl3CH2OHOO酸水解的相对速率：OOR'ROOR'ROOR'HOOR'H（二）、形成缩硫酮保护：酸催化去保护:HgCl2，CdCO3Hg(ClO4)2，MeOH，25oCOOMeSHH+OSMeSMeSHSHOOOOTBDTSOOTBDTSOTsOHSSRaneyNi可将羰基还原成亚甲基。应注意去保护，同时可以完整地还原成CH2很好的保护基，但不如乙二醇乙二醇，毒性小二硫醇，毒性，气味1.Br逆合成分析，总结出至少两条路线；选择其一，阐述理由；画出合成总路线和反应条件。OHOH2.