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第四章逆合成分析和分子的切断(5学时，12.16-12.23)（retrosynthesis,Disconnection）一、概述（一）、切断内容：（拆开）1、分析：(1)确定目标分子中的官能团；(2)用已知和可靠的反应进行切断；(3)必要时反复切断以便到达易于取得的起始原料。即：从目标分子出发，通过切断最终得到原料。2、合成：要求：(1)找出原始原料；(2)在切断的基础上，决定出使用的路线；(3)制定出由原料到产物的切实可行的路线；必要条件：(1)要考虑反应进行的具体条件；(2)控制条件：导向，保护，钝化，活化等。aBr++CHO+CHOObCHOBrHBrOOHCHOab（二）、切断的注意点：1、切断部位要选择合适；(1)合成的成功可能性(2)副反应尽可能减少b法较好，原料易得CHO①Mg②③H2OOHHOOBrOOHOOO水解TMHBr2、合适的切断方法(1)在接近分子中央处切断；(2)利用分支点进行切断；(3)利用对称性；(4)尽可能在接近环上侧链处切断；3、要在回推到适当阶段将分子切断4、注意反应机理5、切断标记(1)用S形弯曲线将键连线切断；(2)FGIFunctionalgroupsInterchange官能团转换；(3)FGAFunctionalgroupsAddition增加官能团；(4)TMTargetmolecule(5)Retrosynthesisantisynthesis(6)单箭头表示“”合成反应，即从反应物到产物；disconnection波纹线垂直标在切断的键上，切断后用“”表示“逆推”得到“分子碎片”；带电荷的分子碎片称作合成子（Synthon）二、R-X切断CX(X=O,Cl,S,N)ClClNHClPhOPhOOSClOO1.++H+2.+HCNOH-CNHOHCNNH2HOHHNH2+-CNH+NH2HO+NH3+-CN分为1，1C-X1，2C-X1，3C-X1,2C-XNu+NuRNuOCO+H+NuRO1,3C-XNu+RO1,2C-XNu+RONuOH+OROHOCOR三、醇的切断：属C-C切断方法很多，多用：(1)格氏反应；(2)以炔烃为原料的反应；MgRMgXCH2ORCH2OHRXR'COR''R'COOR''RR'C-OHRR'R''COHHCOOR'R'CHOR(CH2)2OHRRCHOHHOR'CH-CH2RRR'CHOHR''OR'OHCCMgBrC2H5MgBrHCCNaNa,NH3(L)HCCHBr-MgCCMgBr2Na,NH3(L)NaCCNaOOHOHOHOH2C2H5MgBr2总结：醇的切断HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2ONMe2+PhMgXO+HNMe2PhOOHPhOROO+PhMgXOROPhOHPhOOOOFGIFGINOHPhPhNCOOR+2PhMgXNH+COOR+2PhMgXROHRXRCHOR2CORCOOHRCOORRC=CR-ORFGIO伯醇：增加1个C，HCHO增加2个C，四、芳香族化合物切断法(一)F-C反应1.烷基化2.酰基化3.重排AlCl3Cl+COClAlCl3OZn-Hg浓HCl(二)其它芳烃的取代反应RX+RX合成子试剂R+RBr+AlCl3烯+H+RCO+RCOCl+AlCl3NO2+HNO3+H2SO4Cl+Cl2+FeCl3Br+Br2+Fe+SO3HH2SO4+SO2ClClSO2OHArN2+ArN2++CH2ClCH2O+HCl+ZnCl2氯甲基化+CHOCHCl3+HO－Reimer—TiemannMe2NCHO+POCl3Vismeier—HaackCO+HCl+AlCl3甲酰化Zn(CN)2+HCl(三)FGIRRXY1.还原YX试剂-NO2-NH2H2,Pd/C;Sn/浓HCl-COR-CH2OHNaBH4-COR-CH2RZn/Hg浓HCl2.氧化-CH2Cl-CHOUrotropin--CH2R-COOHKMnO4-CH3-COR-OCORRCO3H3.取代-CH3-CCl3Cl2,PCl3-CN-CO2HHO-,H2ONNNN(四)亲核取代1.重氮盐的取代MeCNFGIMeNH2FGIMeNO2MeArN2+Z-ArZArNH2HONOZ试剂HOH2OROROHCNCu(I)CNClCuClBrCuBrIKIArArHHH3PO2/EtOH/H+2.卤代物的亲核取代ClHNO3H2SO4ClNO2NO2Nu-NuNO2NO2NR2O2NNO2CF3ClO2NNO2CF3ClCF3(R-n-丙基)(五)次序规则第一类-O-,-NR2,-NHR,-NH2-OH,-OR,-NHCOR-OC=O加快强活化中等-CH3(-R)-Ar-X(F,Cl,Br,I)弱活化基团第二类,致钝基团第三类-N+(CH3)3,-CF3,-CCl3-NO2-CN,-SO3H,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,强钝化CNH2O+-NH3间位定位基邻对位定位基(六)芳香化合物切断规律：1、考察官能团之间的相互关系，找到正确定位基团蒿蒲香酮：aBr+(错)b+Cl(正确定位)aObOO注意：①第一类定位基为定位基团较好；②较少用第二、三类定位基；③注意合成子的结构特征。2、应先切断最具吸电子作用的基团，（致钝基团存在，难以引入的其它基团）合成麝香：OMeFGIOHNO2NO2OMeOMe3、在合成中进行FGI，很可能会导致基团的定位效应变化MeCOOHMeCCl3/CF3-NO2NH24、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入；5、可以先引入，再除去；RRNO2RNH2RNH2X1.HONO2.H3PO2EtOH,H+RXN2HOHCO2HFGINO2OHCOOH加氨基O2NH2NOHCOOHHNH2OHCO2HFGINO2OHCO2HOHCOOHC-N酯化6、找的难导入的取代基，使用它作原料7、找的难导入的取代基的联合体OHCOOHOHCHOCO2HOHCO2HOHClO+O8、尽量避免不必要的反应发生OEtNO2abOEt(HNO3易氧化氯甲基)(好)abClOEtOEtNO2Cl9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置）(1)考虑另一异物体的使用CO2HSO2OHMeSO2OHMeSO2NHOFGI(2)OHNO2O2NNO2OHOHn-HeXF-CNO2五、双官能团化合物C-C键的切断（一）1,3一二官能团1.一般制备(X=H,OH,R,-OR)XOO(X=OR,Cl)(CN)O+OXOO+OOCl酯与酯的缩合混和4种ORO+ORONaOROROO+ROHORRO+ORONaOR(二)、β—羟基羰基化合物和α，β不饱和羰基化合物HOOOHOO+1.β—羟基羰基化合物PhOHOO+PPh3PhFGIOHHOHO+HO2.a,b-不饱和化合物CCβαCOFGICCOHCHHHOCO+C-C=OOCOOHO+H3C-COOHCHOH2CCOORCOOROCHO+CH2COOHCOOCH3COCH3COONaPerkin反应+BrZnCH2COORH3CReformartgky反应（四）、1,5一二官能团化合物OOOClOO+OOOOCO2Et+OCH2O+OEtOOC(CH2)5COOEtO+EtOCOEtO（五）、1,4一二官能团化合物OOO+XOCOOEtOCO2EtOOBrO+COOEtOOOOOOBrO+OOOC2H5O2COOCO2C2H5+BrOOOOC2H5OO+BrCO2C2H5O+BrCO2C2H5CH3OOCO2C2H5应采用烯胺法OR2NHH+NR2+ClCO2C2H5OOOO+XO烯胺法PhOHOO+OPhOOHPhO+OPh（六）、1,6—二羰基化合物1.环己烯断键成二酮RROORRHO2CCO2HHO2CCO2HHOOCCOOH+OOOCHOCHOO+ORCO3HH2OH+NaIO4CHOO（七）、小结综合实例1,31.CHOOHHO+HOHOOHCHOCHO+CH2O2.3.PhCOOHOPhCHO+CO2HO4.OOOBrO+COOEtO5.PhCO2EtCO2EtPhCO2Et+COEtOEtO6.PhCO2EtPhPhCOOEtCOOEt+BrPhPhPhBrCNFGI1,51.CO2Et+OOCO2EtOOPhCO2EtPhOCO2EtPhOOCO2EtO+PhPhOPhO+HPhO2.3.OOOOCO2Et+OOOOO+OCO2Et+HCHOFGIHOHOOFGIOCHOO1,5-EtOOCO+CHO迈克尔加成OO8.1,41.O+CN2.OOOEtO2CO+BrOOOHOHO3.HOOHFGIO+EtOOCCOOEt2BrCH2CO2EtOOOHOOHOHOHOCHOHO+CN-CH2O+HCHO4.小结：Robinson成环迈克尔反应制六元环的重要方法，带羰基的环己烯，不用D-A反应OPhCO2EtPhOCO2EtPhPhOPhPhOPhO+PhCHOOOFGIOCO2EtO+CO2EtOOOOOO+OOOO+CH2ON六、D—A反应的切断D-A+Z(Z)Z=COR,CO2EtCN,NO2,etc.COOEtCOOEtD-AO+COOEtZ(Z)OCOOEtMeOOOMeO+OOFGIMeOOHOMeO+OOHHCO2MeHHHCO2MeHHOHOHCO2MeHD-A+COOMeOCHOO+CHO七、胺的合成与切断（一）、基本方法：与醚、醇、硫醚的C—X切断不同RNHMeRNH2+MeIRNH2MeIRNHMeMeIRNMe2MeIRN+Me3I-只加入1当量的MeI不行，可继续与仲叔胺争取MeI尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如：酰卤，醛，酮。可生成：酰胺、亚胺→还原得胺RNH2R'COClRNHCH2R'RNH2+LiAlH4或NaB(CN)H3RNHR1R2RNHR'OLiAlH4R2R1OR2R1RN即经过FGI得到胺NMe2FGINMe2OC-NCOCl+HNMe2BrBrCO2MgSOCl2COClNbaNOC-NCOCl+H2NNC-Nn-BuNH2+O(已成功)(可用)FGIFGIabn-HexCH2FGIn-Hex-CC-N酰胺n-HexCOCl+NONHNFGICOCl+HNMe2NMe2NMe2O（二）、伯胺制备1、通过腈的还原，通常不用酰胺。适于制苄胺芳基腈→重氮盐→芳胺→硝基芳烃ArNH2①HONO②Cu(I)CNArCNH2,Pd-CH+ArCH2NH2CN-PhClPhCNLiAlH4PhNH22、通过成肟得到含支链的伯胺（芬佛胺，中枢神经药物）F3CNHEtFGIArNHC-NArNH2FGI酰胺OArNOHArO采用肟，可制备与仲碳相连的伯胺+H2NPhFGIPh+PhNHPhFGIPhNHPhOPhClOPhOHClO3、硝基化合物制伯胺R'CH2NO2H2催化剂MeCNR1R3R2NO2R1R3R2NH2R1R3R2OHR1R3R2NHCOMeHO-/H2ORitter反应R2X,R3XH+R1R3R2NCMeH2OMeOMeONH2FGIMeOMeOCNMeOMeOClMeOMeO+①MeOMeONO2MeOMeOCHO+MeNO2②HClCH2O+PhFGIPhFGIPhD-A+PhPhCHO+O2NCH3NH2NO2NO2NO2（三）、其它胺1、叠氮RBrNaN3RN3RNH2LiAlH4H2,Pd-CRNH2OHFGIRN3OH1,2OR+N3-NaN32、含NH2—的试剂NaNH2OOONH3NHOOKOHEtOHN-K+OOR-BrN-KOONH2NH2NHNHOO+RNH2保护基的利用HNOH2NOFGINCONCOOO+HOMeOOCHO+COOMe（五）、吗氯贝胺(Moclobemide)的合成吗氯贝胺，又名摩氯苯胺，化学名：N-[2-(4一吗琳基)乙基」对氯苯甲酰胺选择性单胺氧化酶-A的可逆性抑制剂。抗抑郁药Roche公司1989开发，并上市。NHNOClONNO