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帕金森病及其治疗药物概念•帕金森病（又名震颤麻痹）：是由黑质多巴胺能神经元退行性变而引起的一种进行性的中枢神经系统变性疾病，好发于50岁以上的老年人。（原发性）•帕金森综合症：由各种病因（脑血管病、中毒、外伤、药物等）造成的以运动迟缓为特征的综合征，各年龄段均可发生。（继发性）发病机制•正常时多巴胺能神经递质与胆碱能神经递质处于平衡状态，共同调节运动功能。•当基底节黑质多巴胺能神经元变性后，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，平衡状态被打破，进行导致帕金森病发生。临床表现•静止性震颤•肌强直•运动迟缓•姿势步态异常首发症状：震颤最多(60%-70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)1．静止性震颤•拇指与食指“搓丸样”动作，安静时出现，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。•常为首发症状(60%-70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累。2.肌强直•促动肌与拮抗肌的肌张力增高，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管。(铅管样强直)•若伴震颤，查体感觉阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致。3.运动迟缓•因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓。•常见临床表现：小写症（写字时逐渐变得困难，越写越小）、面具脸（运动障碍发生在面部肌肉时，表情呆板，眨眼减少，双眼凝视前方）、迈步困难、转身停止困难、流涎、吞咽困难、饮水呛咳、走路不甩臂等。4．姿势步态异常•站--屈曲体态•行--步态异常•转弯--平衡障碍•早期下肢拖曳；之后小步态、行走启动困难、行走时上肢摆动消失临床诊断标准至少存在下列2个症状（必须有前2项中一项）：•静止性震颤•运动迟缓•齿轮样肌强直•姿势反射障碍综合治疗：包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗及护理等。药物治疗为首选，贯穿始终；手术治疗为有效补充手段。药物或手术治疗只能改善症状，不能阻止病情进展，也不能治愈。治疗原则-----《中国帕金森病治疗指南2014》用药原则：应坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”需个体化用药，综合考虑疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和严重程度、药物副作用、经济能力等因素，尽可能推迟或减少药物副作用和运动并发症。抗帕金森病药物治疗不能突然停药（特别是应用左旋多巴），以免发生撤药恶性综合征。治疗原则-----《中国帕金森病治疗指南2014》•帕金森病的病程分为早期和中晚期•将Hoehn-Yahr1-2.5级定义为早期•将Hoehn-Yahr3-5级定义为中晚期1.何时开始用药？•一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。•疾病初期多予单药治疗，也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，以达到疗效最佳，维持时间更长，而运动并发症发生率最低的目标。（一）早期PD治疗2.早期PD首选药物原则（＜65岁且不伴智能减退）：①非麦角类DR激动剂（普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔）；②MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤COMT抑制剂（恩他卡朋、托卡朋）。首选药物并非按照以上顺序，需根据患者的具体情况选择方案•若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；•若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③；•若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤；•对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。2.早期PD首选药物原则（＞65岁或伴有智能减退）：首选复方左旋多巴，当症状的加重或疗效减退时，可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其老年男性患者，因其具有较多的副作用。中晚期PD治疗临床表现复杂，有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症（症状波动和异动症）和非运动症状。（一）运动并发症的治疗运动并发症包括症状波动和异动症。1.症状波动主要包括：①剂末恶化（是指每次用药有效控制症状有效时间缩短，患者服药后，药效高峰期时症状最轻，当药效快要减退时，症状逐渐加重，一直到下一次服药后，症状又减轻）；②开-关现象（是指帕金森病症状在突然缓解和突然加重之间转换，缓解时常有不自主运动，加重时全身僵硬、寸步难行）。2.异动症（又称运动障碍，是指患者出现跳舞样运动，肢体不受控制而随意运动）包括：①剂峰异动症；②双相异动症；③肌张力障碍。1.症状波动--剂末恶化的处理方法：①不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大时），每次服药剂量不变，而增加服药次数；②换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其是发生在夜间时，剂量需增加20%-30%。③加用长半衰期的DR激动剂，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂。1.症状波动--剂末恶化的处理方法：④加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据；⑤加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据⑥避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效。2.症状波动--开-关现象的处理方法：对开-关现象的处理较为困难，可选用口服DR激动剂，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯（或乙酯）或DR激动剂（如麦角乙脲等）。1.异动症--剂峰异动症的处理方法：①减少每次复方左旋多巴的剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；③加用金刚烷胺（C级证据）；④加用非典型抗精神病药如氯氮平；⑤若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。2.异动症--双相异动症的处理方法：（双相异动症包括剂初异动症和剂末异动症）①复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；②加用半衰期长的DR激动剂或加用延长左旋多巴半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。3.异动症--晨起肌张力障碍的处理方法：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂；在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。（二）中晚期PD--姿势平衡障碍的治疗姿势平衡障碍是PD患者摔跤的最常见原因，易在变化体位如转身、起身和弯腰时发生。目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐、打拍子行走等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。（三）中晚期PD--非运动症状的治疗（非运动症状包括精神、自主神经功能、睡眠、感觉等障碍）1.精神障碍精神障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。•首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。•若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施患者症状仍存在，在不明显加重PD运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。（三）中晚期PD--非运动症状的治疗1.精神障碍如果上述药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，就要考虑对症用药。对症治疗：对于认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐等；对于幻觉和谵妄：选用氯氮平；对于抑郁：可应用选择性SSRI，也可加用DR激动剂；对于易激惹状态：可选用地西泮、劳拉西泮。（三）中晚期PD--非运动症状的治疗2.自主神经功能障碍（自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等）：增加水的摄入和高纤维饮食；需要停用抗胆碱能药。乳果糖、大黄片、番泻叶等改善便秘症状。：可采用外周抗胆碱能药如奥昔布宁、溴丙胺太林和莨菪碱等。：增加盐和水的摄入；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。（三）中晚期PD--非运动症状的治疗3.睡眠障碍（包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RBD）、白天过度嗜睡（EDS））失眠：与夜间的PD症状相关时加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂。与异动症相关时需将睡前服用的抗PD药物减量。服用司来吉兰或金刚烷胺，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效镇静安眠药。RBD：可睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。EDS：用药减量会改善症状；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会避免或减轻服药后嗜睡。（三）中晚期PD--非运动症状的治疗4.感觉障碍（包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征（RLS））嗅觉减退:PD患者中相当常见，且多发生在运动症状出现之前多年，但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。疼痛或麻木:PD尤其在晚期PD患者中较常见，可以由其疾病引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关期”复现，则提示由PD所致，可以调整治疗以延长“开期”。RLS:在入睡前2h内选用DR激动剂如普拉克索治疗十分有效，或使用复方左旋多巴也有效。治疗药物分类抗胆碱能药物：苯海索复方左旋多巴：左旋多巴+增效药(卡比多巴、苄丝肼)多巴胺受体激动剂：麦角类衍生物：溴隐亭、倍高利特非麦角类衍生物：吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、阿朴吗啡促多巴胺释放剂：金刚烷胺MAO-B（单胺氧化酶B型）抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰COMT（儿茶酚-氧位-甲基转移酶）抑制剂:恩托卡朋、托卡朋抗胆碱能药物代表药：苯海索用法：1～2mg，3次/日主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者不推荐应用。副作用：常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、尿潴留、便秘等。长期应用可出现记忆力下降、幻觉。对＜60岁的患者，要告知长期用药可能会导致其认知功能下降，要定期复查认知功能，一旦发现认知功能下降则应立即停用；对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）初始用量为62.5～125ｍg，２-３次/日，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前１h或餐后1.5h服药。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量（≤400mg/d）并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。复方左旋多巴的不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐等最常见,消化性溃疡患者慎用。2.心血管反应：体位性低血压,心律失常。3.不自主的异常运动：张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。4.“开-关现象”：突然多动不安，继而又全身强直不动。5.精神障碍：抑郁、焦虑、狂躁、妄想、幻觉、恶梦、失眠等。DR激动剂麦角类：溴隐亭、培高利特、α-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲。非麦角类：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替伐汀、阿朴吗啡。非麦角类为首选，尤其适用于早发型患者病程初期。因其长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。麦角类可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，不主张使用。DR激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性性低血压、脚踝水肿和精神异常发生率较高。促多巴胺释放剂--金刚烷胺用法50-100mg，2-3次/日，末次应在下午4时前服用