rhBMP-2在脊柱外科的临床运用批判

rhBMP-2在脊柱外科的临床运用批判——安全性与公正性质疑rhBMP-2在脊柱外科的临床运用背景•（一）以往，脊柱融合术须依靠自体骨移植或异体骨移植，但当患者存在全身性代谢异常或不利的局部条件时，传统的骨移植技术难以奏效。•（二）重组人骨形态发生蛋白（rhBMP-2）作为骨移植的替代物，为人们带来希望。rhBMP-2的安全性与公正性质疑•（一）rhBMP-2在2003年由美国FDA批准上市，近年来随着其临床运用的增多，人们逐渐认识到其潜在的巨大风险。•（二）在重新审视早期的研究时，人们发现研究中存在巨大的不良事件漏报，试验设计缺陷及可能存在的利益关联。rhBMP-2的安全性与公正性质疑对rhBMP-2的安全性与融合率的三个质疑不良事件漏报•可能长期被低估的rhBMP-2相关不良事件发生风险试验设计缺陷•可能存在的研究设计偏绮可能存在的利益关联•企业赞助与津贴可能存在的利益关联•（一）在13个早期研究中，其中一个的研究者们与rhBMP-2制造商利益关系不清楚。剩余12个研究中，每项研究已知的经济资助平均在1200万到1600万美元之间，•（二）另外每位研究者还有着100万到1000万美元不等的津贴。•参考文献：[1]2010AnnualMeetingdisclosureindex.SpineJ2010;10(9,Suppl1):S157–80.•[2]2009AnnualMeetingdisclosureindex.SpineJ2009;9(10,Suppl1):S214–38.•[3]MedtronicPhysicianRegistry.2011.Availableat:•-medtronic/physician-collaboration/physican-registry/index.htm.AccessedJanuary17,2011.试验设计缺陷•（一）PLF中ICBG组未予关节突处理，影像学评价不当•1.一般认为骨表面去皮质和关节突的准备，关节突的刮除，关节软骨的去除，移植骨塞入去皮质关节突这些工作是自体骨移植用于后外侧融合的基本操作。参考文献：[1]DickmanCA,FesslerRG,MacMillanM,HaidRW.Transpedicularscrew-rodfixationofthelumbarspine:operativetechniqueandoutcomein104cases.JNeurosurg1992;77:860–70.试验设计缺陷•2.但在那些早期研究中，作者认为关节突关节的融合不是必不可少的步骤。除此以外，评估融合的影像学表现时，关节突的融合未被包含在内。•参考文献：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.试验设计缺陷•（二）PLIF中遗漏了局部骨移植和关节突的处理•1.在相关企业资助的rhBMP-2运用于PLIF临床试验论文发表前，已有相关研究论证局部骨移植是PLIF手术中的有效骨来源。•参考文献：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.•[2]BranchCL,BranchCL.Posteriorlumbarinterbodyfusionwiththekeystonegraft:techniqueandresults.SurgNeurol1987;27:449–54.试验设计缺陷•2.在该企业赞助的试验里，髂骨取骨是有缺陷的。忽略了关节突的处理及局部骨移植，较小的骨移植空隙也不予处理。试验设计缺陷•（三）过高估计ICBG组的长期疼痛发生率•1.髂骨自体骨移植相关长期不良事件的发生率按作者的方法评估达60%，远比已做研究结论为高。•参考文献：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.ClinicalandradiographicanalysisofanoptimizedrhBMP-2formulationasanautograftreplacementinposterolaterallumbarspinearthrodesis.JBoneJointSurgAm2009;91:1377–86.•[2]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.不良事件漏报•（一）在进行后外侧融合术（PLF）时，相比于髂骨自体骨移植，rhBMP-2相关不良事件风险增高，早期后背及腿部疼痛，硬膜外血肿及伤口并发症的发生率均增高•1.Boden于2002年报道的首次研究里，认为没有rhBMP-2相关并发症。•参考文献：[1]BodenSD,KangJ,SandhuH,HellerJG.Useofrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2toachieveposterolaterallumbarspinefusioninhumans:aprospective,randomizedclinicalpilottrial:2002VolvoAwardinclinicalstudies.Spine2002;27:2662–73.不良事件漏报•2.与此相似，Dawson等人于2009年在脊柱后外侧融合的随机对照试验中报道，INFUSE制剂与髂骨自体骨移植比较无相关不良事件。•参考文献：[1]DawsonE,BaeHW,BurkusJK,etal.Recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2onanabsorbablecollagenspongewithanosteoconductivebulkingagentinposterolateralarthrodesiswithinstrumentation.Aprospectiverandomizedtrial.JBoneJointSurgAm2009;91:1604–13.不良事件漏报•3.而后来FDA数据提出一个与之不同的术后的rhBMP-2相关并发症发病率。在FDA2008年的公开的文件中，就同样的试验，证实在背痛和腿痛方面，实验组与对照组相比有着3倍的差异（见表一）。•参考文献：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:不良事件漏报•表一•参考文献：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:分组发生率rhBMP-2组ICBG组术后三月内背痛,腿痛16%4.8%不良事件漏报•4.术后早期腿痛发病率升高•在FiachraE.Rowan等人的回顾性研究中，实验组与对照组相比术后早期腿痛有着2倍的差异。并且，rhBMP-2组的腿痛发生率在随访期迅速下降提示可能与rhBMP-2引起的一过性神经根炎有关(表二）。不良事件漏报•表二•参考文献：[1]FiachraE.Rowan,NatashaO’Malley,etal.RhBMP-2useinlumbarfusionsurgeryisassociatedwithtransientimmediatepost-operativelegpain.EurSpineJ2011;ArticleinPress.病例数早期腿痛发生数随访期腿痛发生数rhBMP-2组n=64n=16（25%）n=7（11.6%）non-rhBMP-2组n=40n=5（12.5%）n=3（7.6%）不良事件漏报•（二）在前路腰椎椎间融合术（ALIF）中，与对照组相比，rhBMP-2组的溶骨症，植入物移位，二次手术，感染，尿潴留及逆行射精发生率均升高不良事件漏报•1.溶骨症，下沉，二次手术•在Burkus等人进行的企业资助的随机对照试验研究的原始影像资料中，Smoljanovic和Pecina发现明显异常的影像学发现（终板溶蚀，溶骨症，和下沉），但是Burkus等人没提及这些发现。•参考文献：[1]BurkusJK,TransfeldtEE,KitchelSH,etal.Clinicalandradiographicoutcomesofanteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2.Spine2002;27:2396–408.•[2]SmoljanovicT,PecinaM.Re:BurkusJK,SandhuHS,GornetMF.InfluenceofrhBMP-2onthehealingpatternsassociatedwithallograftinterbodyconstructsincomparisonwithautograft.Spine2006;31:775–81.Spine2008;33:226.不良事件漏报•根据原始数据，FDA公布的结论认为，rhBMP-2组的产品相关不良事件包括移植物移位/松动，移植物异位，下沉发生率均高于对照组。•参考文献：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:不良事件漏报•2.逆行射精•根据FDA关于LT-cage安全和有效性评价的数据，Smoljanovic等人发现一个较高的rhBMP-2相关逆行射精的发生（7.9%vs1.4%）（表二）。同样，Burkus等人在2002及后来的多篇文章中都未报道。•参考文献：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.In