2012他汀安全性再认识

2012他汀安全性再认识解放军总医院叶平2012年2月FDA对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，并发布新闻•他汀类药物在美国更新的说明书于2012年2月28日正式生效•本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物•本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书年2月28日FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括3部分1.肝酶监测2.血糖和认知功能3.药物相互作用声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效对他汀药物说明书更新的主要内容撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显肝损伤他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数3xULN一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件Lancet2010,6376:1916心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;6376:1916.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P0.0001他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001但中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注•1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率为9.8%，则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg，2千万人患有慢性乙肝非本次更改FDA引用文献CDC.MMWRMorbMortalWklyRep2012;61(1):6-9.1.43.25.410.58.58.98.61.00246810121-5-10-15-20-30-40-50-59HBsAg(%)年龄(岁)2006年中国乙肝流行病学调查考虑到肝脏安全性，应尽量避免使用超大剂量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.数据来自各个他汀的产品说明书和一项针对13项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析持续提高ALT3×ULN的发生率(%)3倍13倍11倍瑞舒伐他汀非本次更改FDA引用文献FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整声明：洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，(详见洛伐他汀剂量限制)://既往洛伐他汀说明书新洛伐他汀说明书禁忌与下列药物合用伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素替利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮泊沙康唑波普瑞韦普拉瑞韦避免与下列药物合用伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素替利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮避免与下列药物合用环孢菌素吉非罗齐与下列药物合用，剂量不超过20mg/天吉非罗齐其他贝特类药物环孢菌素达那唑降脂药尼克酸剂量(≥1g/d)与下列药物合用，剂量不超过20mg/天达那唑地尔硫卓维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过40mg/天胺碘酮维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过40mg/天胺碘酮避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱/天)避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱/天)更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容•更改内容–添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息•涉及他汀–洛伐他汀本次更改FDA引用文献1.LeesRS,etal.NEnglJMed1995;333:664-555.2.本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症•病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1–患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术–用药情况：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑100mgBID血清酶值(U/L)起始值4天后(洛伐他汀+伊曲康唑)18天后(停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶3270047100↑正常值天冬氨酸氨基转移酶11451390↑正常值丙氨酸氨基转移酶382581↑正常值乳酸脱氢酶12252217↑正常值洛伐他汀是对体细胞色素CYP4503A4底物敏感的药物，强CYP3A4抑制剂(例如伊曲康唑)可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病/横纹肌溶解2-3本次更改FDA引用文献使用经CYP4503A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性•一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况RätzBravoAE,etal.DrugSaf2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过CYP4503A4代谢的他汀时注意药物相互作用•CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1经CYP4503A4代谢的药物降脂药2抗凝药2抗心律失常药2降压药2降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀来源合成合成合成微生物半合成(源于微生物)合成半合成(源于微生物)消旋体否否是否否否否前体药物否否否是否否是吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄(%)NA＞7068＞70669078-87生物利用度(%)＞601210-35＜51720＜5食物对生物利用度的影响(%)无有(↓13)有(↓15-25)有(↑50)有(↓30)无无蛋白结合率(%)96＞98＞9896-98.543-5488＞95达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄(%)＜22630601013剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及的CYP亚型CYP2C9极少CYP3A4CYP2C9CYP3A4CYP3A4极少CYP2C9极少CYP3A4KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.本次更改FDA引用文献相关文献涉及的他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新发糖尿病发生风险Sattar20101√√√√√Rajpathak20092√√√√√√√Mills20113√√√√√√Culver20124√√√√√Ridker2008(JUPITER)5√增加空腹血糖水平Sukhija20096√√√√√√√增加糖化血红蛋白(HbA1c)