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重庆医科大学临床学院教案讲稿制表时间：2008年1月1重庆医科大学临床学院教案及讲稿课程名称传染病学年级授课专业教师职称授课方式√大课示教学时4题目章节病毒性肝炎教材名称传染病学作者杨绍基、任红出版社人民卫生出版社版次第七版教学目的要求要求掌握病毒性肝炎的流行病学、临床表现、鉴别诊断、实验室检查和治疗教学难点病毒性肝炎的发病机制、临床表现及分型和慢性乙肝的治疗教学重点病毒性肝炎的流行病学、临床表现、鉴别诊断、实验室检查和治疗外语要求双语教学教学方法手段多媒体教学参考资料《现代感染病学》、《实用内科学》等教研室意见教学组长：教研室主任：年月日重庆医科大学临床学院教案讲稿制表时间：2008年1月2教学内容时间分布一、概述5min二、病原学15min三、流行病学10min四、发病机制15min五、病理解剖10min六、病理生理5min七、临床表现35min八、实验室检查15min九、诊断与鉴别诊断10min十、治疗25min十一、预后10min十二、预防5min一、【概述】病毒性肝炎（viralhepatitis）由多种肝炎病毒引起以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病,已确定的有甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎.主要通过口、血液或体液而传播,临床表现相似,主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常.甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎;乙、丙、丁肝：慢性肝炎→肝硬化→重肝/肝细胞癌二、【病原学】1.甲型肝炎病毒属（HAV）属人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科,直径为27～32nm，无包膜，球形.基因组是单股RNA，由7.5kb组成,对外界抵抗力较强.易感动物有狨猴、黑猩猩.HAV主要在肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出.抗-HAVIgM：持续3～6月，抗-HAVIgG：多年2.乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科,HBV颗粒形式有三种,小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成;丝状或核状颗粒，直径约22nm，长度约100~1000nm，由小球形颗粒组成;大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm，其中包膜：乙肝表面抗原（HBsAg),厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP其他动物肝炎病毒：土拨鼠肝炎病毒(WHV)、地松鼠肝炎病毒(GSHV)、鸭乙肝病毒（DHBV）,黑猩猩为易感动物.HBV的对外界抵抗力很强,对热、低温、紫外线均能耐受.HBVDNA及其编码蛋白约3.2kb，为不完全的环状双链DNA组成,长的负链（L）和短的正链（S）两股,L链有4个开放读码区（S、C、P、X区）.S区编码前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAg;大蛋白由前S1、前S2蛋白、HBsAg组成;中蛋白由前S2蛋白、HBsAg组成;HBsAg为主蛋白.C区编码HBcAg;前C区编码HBeAg;P区编码DNAP:DDDP、RDDP和RNA酶H;X区编码X抗原（HBxAg):反式激活肝细胞原癌基因.具有传染性标志的为HBeAg、HBVDNA、HBVDNAP、前S1蛋白、前S2蛋白.HBsAg有10个亚型：，主要为adr、adw、ayr、ayw等。长江以北以adr占优势,长江以南adr和adw混存;新疆、西藏、内蒙古当地民族几乎均为ayw.HBVDNA复制过程正股(短链)在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA),以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体(前基因组RNA),又以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA,在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA,之后双股DNA部分环化。HBV基因组的突变因mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶,故HBVDNA序列易发生突变辅助手段时间分配重庆医科大学临床学院教案讲稿制表时间：2008年1月3S区突变：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝P区突变：HBV复制停止X区突变：HBxAg合成障碍前C区突变：HBeAg阴性／抗-HBe阳性乙肝3.丙肝病毒（HCV）为肠道外传播非甲非乙型肝炎病毒,1989年命名为HCV.为黄病（Flavivirus）科丙肝病毒属.直径30-60nm，球形颗粒，有包膜.核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度）：Simmonds分型（1～6型）中国1b、2a、6a（香港）.黑猩猩为易感动物.HCV结构由3'非编码区、5'非编码区和一个ORF.ORF结构基因（核心蛋白和包膜蛋白）;非结构基因:NS2、NS3、NS4、NS5蛋白;变异:E区高变异区(HVR1、HVR2).准种(quasispecies):存在于同一宿主,相互关联而各不相同的病毒.HCV的抗原抗体系统HCVAg检出率低，为早期诊断与疗效评估的指标.抗HCV不是保护性抗体，是感染的标志.HCVRNA是病毒感染和复制的直接标志.4.丁肝病毒（HDV）病毒呈球形，直径35～37nm，单股环状闭合RNA，1.68kb.是一种缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制.定位于肝细胞核和细胞浆内,在血液中由HBsAg所包被.HDVM包括HDAg、抗-HDIgM、抗-HDIgG和HDVRNA.5.戊肝病毒（HEV）肠道传播非甲非乙型肝炎病毒,呈球状，无包膜，直径27～34nm单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF,分2个亚型：缅甸和中国，墨西哥.HEV主要在肝细胞内复制，通过胆汁排出.三、【流行病学】传染源(甲肝和戊肝)患者和亚临床感染者,未见慢性患者和病毒携带者.传染期：起病前2周和起病后1周.传染源(乙肝/丁肝和丙肝)传染性贯穿于整个病毒携带期间,传染性的大小与病毒复制指标有关,.传播途径(甲肝和戊肝)以粪口传播为主,亦可通过日常生活接触。甲肝：水生贝类如毛蚶等;戊肝：饮用水污染。甲肝输血传播罕见传播途径(乙肝/丁肝和丙肝)主要通过体液传播(输血传播),亦可通过生活上的密切接触传染,包括母婴传播（垂直传播和水平传播）、性接触（唾液、精液和阴道分泌物）。缺乏通过吸血昆虫传播的充足证据.易感性与免疫力人群普遍易感,≤6个月婴儿对甲肝不易感,不同HCV病毒株之间不存在交叉免疫.抗-HCV、抗HEV、抗-HDIgG并非保护性抗体.流行特征病毒性肝炎为散发性发病：甲肝---戊肝.暴发流行的有甲肝和戊肝1988年上海市毛蚶所致甲肝流行，4个月，~31万例1986～1988年新疆南部地区两起戊肝水型流行，18个月，~12万例季节分布甲肝：秋、冬季;戊肝：雨季或洪水后;乙、丙、丁肝：季节分布不明显流行特征甲肝地理分布不明显,乙肝主要在中国、非洲发展中国家,丙肝在埃及较多丁肝分布南美洲、中东、巴尔干半岛、地中海、我国西南地区,戊肝多在亚洲（南亚次大陆）、非洲发展中国家.统计全世界感染HCV1.7亿人,感染HBV3.5亿人.四、【发病机制与病理解剖】（一）发病机制甲肝HAV经口进人体内肠道进入血流，引起病毒血症,1周后到达肝脏,通过胆汁排入肠道,HAV不引起直接病变,通过免疫介导引起肝细胞损伤,免疫复合物可能参与发病机制.乙肝HBV以免疫反应为主，病毒直接损伤为次,而免疫反应中以细胞免疫反应为主,其次为迟发型超敏反应,效应细胞是CD4＋Th细胞;T细胞毒反应亦参与损伤效应细胞是CD8＋Tc细胞,攻击主要靶抗原是肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg,可能靶抗原还包括前S1蛋白、前S2蛋白及HBxAg.HBV慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一,HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受.急重肝主要发生于特异免疫反应亢进的个体,强烈的T细胞毒反应损伤大量HBV感染的肝细胞,大量特异性抗体远多于特异抗原，形成局限型Ⅲ型超敏反应(Arthus反应)。亚重肝和慢重肝肝内屏障受损致肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症,重庆医科大学临床学院教案讲稿制表时间：2008年1月4内毒素可刺激单核巨噬细胞释放TNFα、IL-1、IL-6和白三烯等,直接或间接扩大和加剧肝细胞损害（继发损伤）,原发损害只引起肝细胞灶性坏死,而继发损害才导致肝细胞大块或亚大块坏死.丙肝HCV引起宿主的免疫反应是肝脏损伤的主要原因,HCV可能直接引起细胞病变，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一,HCV的易变异特点使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化.丁肝HDV通过类似HBV相同机制感染肝细胞,HDV对肝细胞有直接致病性,免疫反应亦有参与.（二）病理解剖急性肝炎主要为肝细胞变性－气球样变,肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体,其次为肝细胞坏死(单细胞、点状、灶状、碎屑状、桥接、融合坏死）与再生,汇管区可见炎症细胞浸润.慢性肝炎轻度慢肝:表现嗜酸性变、点、灶状坏死、汇管区炎症细胞浸润、碎屑坏死、但小叶结构完整;中度慢肝:汇管区中度碎屑坏死、小叶桥性坏死、间隔形成、小叶结构大部分保存;重度慢肝:汇管区重度碎屑坏死、多个小叶桥性坏死、小叶结构紊乱,或形成早期肝硬化.病理解剖：重肝急重肝即肝细胞大块坏死（亦称急性肝坏死，黄色肝萎缩）亚重肝表现为肝亚大块坏死（亚急性肝坏死）慢重肝在慢性肝炎的基础下出现亚急性重肝的病理改变淤胆型肝炎表现为轻度急性肝炎变化,毛细胆管内胆栓形成,肝细胞内胆色素滞留,肝细胞内小点状色素颗粒沉着.(三)病理生理黄疸以肝细胞性黄疸为主,伴随不同程度的肝内梗阻性黄疸肝性脑病有数种假说包括氨中毒假说、假性神经递质假说,因MO活性降低，苯乙胺→苯乙醇胺和酪胺→羟苯乙醇胺、氨基酸失衡假说、γ-氨基丁酸(GABA)增多假说、苯并二氮唑(BZ)受体超分子复合体假说，因脑神经突触膜上存在GABA受体-BZ受体-巴比妥受体超分子受体群,内源性BZ与超分子受体群中的BZ受体结合,加剧GABA的神经抑制效应.出血主要因肝细胞坏死致由肝合成的多种凝血因子缺乏,血小板减少导致DIC,引发食道静脉破裂出血.肝肾综合征HRS是肾低灌注的最终结果,是功能性的损害,另肝损害导致内毒素血症,肝病可引发肾血管收缩,肾缺血.--“动脉扩张”假说,体循环动脉扩张,而肾血管收缩,内脏小动脉的明显扩张,交感神经系统兴奋并活化全身缩血管因子.五、【临床表现】潜伏期甲肝15～45日乙肝30～180日丙肝15～180日丁肝30～150日戊肝10～70日临床表现：(一)急性甲肝黄疸前期起病急,发热乏力象感冒,消化道症状突出,表现为纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹胀、尿色加深.本期持续1～21日，平均5～7日黄疸期热退黄疸现，症状有所减退，肝肿大,有压痛,此期持续2～6周.恢复期黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常,持续2周至4个月,总病程约2～4个月.((二)慢乙肝轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅1-2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压,白蛋白≤32g/L、胆红素≥85.5μmol/L、PTA40%-60%、CHE2500U/L(四项之一)各型肝炎特点乙肝/丙肝起病缓，常无发热丙肝黄疸发生率及ALT升高程度较乙肝为低，但慢性化达70％-80％,常见肝外表现甲肝/戊肝发热常见戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期重庆医科大学临床学院教案讲稿制表时间：2008年1月5丁肝协同感染:少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重,70％转为慢性(二)淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）表现较长期（≥2～4个月）肝内梗阻性黄疸,皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT↑(三)小儿肝炎以甲肝常见,易成为无症状HBsAg携带者,重肝中急重肝相对常见(四)老年肝炎黄疸常见，黄疸程度较深，持续时间较长,重肝比例高，病死率高(五)妊娠期肝炎妊娠期肝负担加重，故症状较重,消化道症状较明显，产后大出血多见,且重肝比例高，病死率高(六)重型肝炎PTA≤40%、胆红素≥171μmol/L