肾功能不全患者冠心病的抗栓药物治疗

肾功能不全患者冠心病的抗栓药物治疗河北医科大学第二医院汪雁博心血管疾病与慢性肾脏病关系慢性肾脏病抗栓治疗的意义慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)常并发心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)，尤其是冠状动脉硬化性心脏病文献统计，透析患者的CVD发生率是同龄人群的5～8倍，透析患者的死亡原因约1/2是CVD事件慢性肾脏病抗栓治疗的意义积极防治CKD病人的CVD，减少心血管事件及病死率很重要，其中包括应用抗栓药物治疗肾功能不全患者抗栓药物为什么用量调整严重肾功能不全患者的血小板功能异常，具有出血倾向肾功能不全会影响某些抗栓药代谢，造成体内蓄积Virchow’sTriad(1847)1)内皮损伤2)血流改变3)高凝血栓形成的条件•血管壁或者内皮细胞损伤–激活内源或者外源凝血系统•血液流变学因素–血液淤积、流速变慢•血液成分的变化–高凝状态血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡CRI患者出血风险增加的机制CRI时多种因素可损伤血小板功能，包括聚集、黏附及释放功能:①血小板异常；②血小板糖蛋白受体异常；③血管内皮功能异常；④血浆成分异常CRI患者出血风险增加的机制行血液透析治疗时，血小板在透析膜、血液涡流及高切应力作用下能够活化，致数量减少血液透析过程中使用的肝素，在早期可以活化血小板因子4(PF4)表面受体，致血小板脱颗粒，数量减少;而后，还可能诱发抗肝素-PF4复合物抗体，进一步活化血小板，消耗血小板CRI对抗栓药物体内代谢的影响抗栓药物包括抗血小板药物、抗凝药物及促纤溶药物，它们中部分药物主要经肾排泄，CRI时可造成体内蓄积，需要调整给药方法(如延长给药间歇时间)或减少用量如何进行抗血小板治疗？表1肾功能不全时抗血小板药物用法调整注:I:延长给药间期，D:减少药物剂量药物调整方法肾小球滤过率（ml/min)透析后追加剂量5010-5010血透腹透阿司匹林I每4小时每4-6小时避免透后追加不需要噻氯匹定D100%100%100%无数据无数据氯吡格雷D100%100%100%无数据无数据依替巴肽D100%50%？无数据无数据替罗非班D100%50%？无数据无数据表2肾功能不全时抗凝药物用法调整注:I:延长给药间期，D:减少药物剂量药物调整方法肾小球滤过率（ml/min)透析后追加剂量5010-5010血透腹透华法林D100%100%100%不需要不需要肝素D100%100%100%不需要不需要低分子肝素D100%100%50%无数据无数据表3肾功能不全时纤溶药物用法调整注:I:延长给药间期，D:减少药物剂量药物调整方法肾小球滤过率（ml/min)透析后追加剂量5010-5010血透腹透尿激酶D无数据无数据无数据无数据无数据链激酶D100%100%100%不适用不适用阿替普酶D100%100%100%无数据无数据CRI时冠心病的抗栓药物应用抗血小板药物阿司匹林通过抑制TXA2介导的血小板聚集发挥抗血小板功能作用，从药代动力学角度讲CRI患者服用此药需要延长给药间期抗血小板药物对肾功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough等报道1724例ST段抬高性心肌梗死患者，其中778例肾小球滤过率(GFR)≤63.1ml/min，分别用阿司匹林(剂量162mg/d)、β-受体阻断剂或二药联合治疗，结果显示三种治疗均可减少患者住院期间病死率(P＜0.0001)，阿司匹林治疗的出血并发症略高，但无统计学意义。抗血小板药物Ezekowitz等研究显示对CCr＜60ml/min冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1年病死率。Hiremath等对血透患者用抗血小板药物预防血管瘘血栓形成的16个临床观察进行荟萃分析，结果显示阿司匹林和氯吡格雷联用，患者出血风险增加1倍(HR1.98，P=0.007)，而单用阿司匹林，出血风险也呈剂量依赖性增加。抗血小板药物氯吡格雷通过阻断ADP与血小板P2Y12受体结合而抑制血小板活化和聚集。从药代动力学角度看CRI患者无需调整用量。氯吡格雷降低心血管事件发生氯吡格雷安全性抗血小板药物血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂通过阻断黏附蛋白与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的结合从而抑制血小板的聚集。这类药主要有依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban)，从药代动力学角度看两者在CRI时均需减量(见表1)。抗血小板药物一项关于替罗非班治疗CRI患者ACS的研究显示，替罗非班可减少患者住院期间病死率(P=0.04)，但大出血风险却显著增加(P＜0.001)。而另一项研究对1184例行PCI术的CKD患者，应用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(依替巴肽或替罗非班)联合治疗进行临床观察，治疗1个月时患者大出血和小出血的发生率随CKD分期增加而增加(P=0.001)，1年病死率也随肾功能恶化而增高(P=0.001)。抗凝药物肝素和低分子肝素肝素(heparin)在体内与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成复合物，然后对Ⅱa、Ⅹa等活化的凝血因子进行灭活，发挥抗凝作用;低分子肝素作用途径与肝素相似，但其抗Ⅹa作用强于抗Ⅱa作用，较少引起出血。低分子肝素的优点蛋白结合、灭活减少生物利用度提高半衰期延长抗凝活性具有可预测性皮下用药效果好对血小板的影响减小抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强不易受血小板第4因子灭活常规应用无须实验室监测抗凝药物从药代动力学角度看CRI时应用肝素无需调整用量，但是低分子肝素在严重肾功能损害时要减量(见表2)。抗凝药物Lim等对CRI患者使用低分子肝素的18个研究进行了荟萃分析，其中15个研究使用伊诺肝素(enoxaparin)，2个用亭扎肝素(tinzaparin)，1个用达肝素(dalteparin)，共包含4971例患者。研究对比分析了Ccr≤30mL/min及Ccr＞30mL/min患者的严重出血事件发生率，发现前者出血风险增大(P=0.013)。抗凝药物在对不同种类低分子肝素进行亚组分析后发现，使用标准治疗剂量依诺肝素的患者出血风险增大，而用CCr矫正依诺肝素用量后出血风险不增加。亭扎肝素及达肝素病例数少尚难结论。为此，有学者认为严重CRI患者用肝素更安全。抗凝药物华法林通过抑制羧基化酶，而抑制依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成，发挥抗凝作用。从药代动力学角度看CRI时华法林不必调整用量。抗凝药物美国胸科医师学会2008年血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南建议，若应用华法林，则应从抗凝治疗第1天起开始口服，并同其他快速抗凝药物(如肝素)合用，直到凝血酶原国际标准化比率(INR)达到2.0～3.0方可停用肝素而单服华法林。抗凝药物Willms等对血透患者应用华法林预防血管瘘血栓形成的有效性和安全性进行了荟萃分析，指出华法林治疗致INR达1.5～2.0、1.8～2.5、2.0～3.0时，皆能有效减少血管瘘血栓形成;华法林致INR达1.5～2.5时并无大出血报道，但达1.4～3.0时却显著增加了大出血事件。提示血透患者应用华法林要谨慎，以维持INR于1.5～2.5为宜。纤溶药物目前常用的纤溶药物主要有尿激酶、链激酶和基因重组组织型纤溶酶原激活剂(如阿替普酶)等，它们在CRI时应用的研究极少。小结CRI患者的出血风险明显增加，对这些患者进行抗栓治疗必须认真权衡利弊；抗栓治疗前要仔细评估肾功能状态，某些药物在CRI时需要调整用量;不同抗栓药物的出血风险可能存在差异，但增大剂量或联合用药均可能增加出血风险。