脑小血管病的诊断及治疗

脑小血管病的诊断及治疗（ManagementofCerebralSmallVesselDiseasetheDiagnosisandTreatment）安徽中医药大学神经病学研究所杨任民•患者，男，85岁，农民；•主诉：緩慢进性声音嘶哑、饮水呛咳、进食哽噎感2年余；•现病史：2014年12月发现声音嘶哑、饮水呛咳，未予重视。2015年2月渐出现固体食物吞咽困难，食用稀饭、面条等半流质不受影响。仍未予治疗。2017年1月进食时吞咽困难及呛咳加重，无“晨轻暮重”现象，为求进一步诊治入住我院。•既往史：有“心律失常”4年，未治疗，近1年转为“持续性房颤”；2017年1月体检发现“多发性腔隙性脑梗死”。•个人及家族史：无异常。•查体：神志清楚，语声略低，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧软腭抬举稍差，咽反射迟钝；唇反射（+），下颌反射（+）。四肢肌力Ⅴ°-，肌张力正常，腱反射正常，双侧Babinski征（-）。•实验室检查：血常规、肝肾功能无明显异常。•同型半胱氨酸8.5umol/L；血糖：6.0mmol/L；•颈内+颅内血管彩超示：双侧颈动脉内膜稍增厚、毛糙，左侧颈内动脉及左侧颈外动脉血流速度减慢，双侧椎动脉及基底动脉血流速度减慢，双侧大脑中动脉血流速度减慢。心电图示房颤（室率90次/分），T波改变。肌电图未见明显异常。•MMSE:18分；MoCA：13分诊断:脑小血管病l型颅脑MRI：T2WIFLAIRWI矢状T2WI人类为保持脑正常的复杂功能，必须长期维持神经元（含胶质细胞）内外环境的恒定性/健全性以及脑血流的充分供给，以维持营养、氧气的供给和代谢产物的排泄Matthews等通过对英国456例Alzheimer痴呆患者脑的解剖分析，计算出引起Alzheimer痴呆病理变化的危险度，结果是：脑小血管病与多发性脑血管病理变化引致Alzheimer痴呆的危险度分别为12%与9%，超过下列Alzheimer痴呆三大主要病理改变中的神经原纤维变化（11%）及老年斑（8%）MatthewsFE，etal.PLoSMed2009；6：el000180脑小血管病的分类脑小血管病分别受到包括小动脉、微动脉、微静脉及毛细血管等病理变化的影响，引起以皮质下为中心的脑实质产生腔隙梗塞、白质病变、微小出血等各种病理变化但MRI等神经影像检查所发现的腔隙梗塞与白质病变，却并不仅限于脑小血管本身的病理变化所致，因此，临床往往错误地惯用腔隙梗塞/脑白质病变作为“脑小血管病”产生的脑实质病理变化名称的同义词，虽然脑小血管是引起腔隙梗塞/脑白质病变的主要病因，但事实上，引起腔隙梗塞与白质病变的原因，并不能完全归罪于“脑小血管病”等缺血性脑血管病，也应包括高龄者随加龄产生的脑老年性改变脑小血管病的分类脑小血管病的分类是通过影像学结合细致的病理观察作出的分类（PantoniL，LancetNeurol2010；9:689-701）Ⅰ型：微动脉硬化（高血压性小血管病）类纤维化蛋白坏死脂肪玻璃样变性微小动脉粥样硬化节段性动脉异常（segmentalarterialdisorganization）Ⅱ型：脑淀粉样血管病（散发性或遗传性）Ⅲ型：散发性或遗传性脑淀粉样血管病以外的脑小血管病如皮质下梗塞伴白质脑病，CADASIL/CARASIL,Febry病，线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）等Ⅳ型：炎症性或免疫介导型脑小血管病包括中枢神经局限性血管炎、Wegener肉芽肿、Churg-Strausesyndrome（过敏性肉芽肿）、镜下多发性血管炎Ⅴ型：静脉性胶原纤维病（VenousCollagenosisdisease）Ⅵ型：其他脑小血管病如放射线照射后脑小血管病、非淀粉样微小血管病等小血管病Ⅰ型通常，对于隨年龄增高的背景下，并由于高血压、糖尿病等脑血管危险因素同时诱发的脑小动脉（粥样）硬化，称做“高血压性脑小血管病”，包括血管性白质脑病之一的Binswanger病，或/及穿透支区域腔隙梗塞为主的多发性腔隙梗塞性痴呆等。这两组病因引起的小血管疾病具有共同的发病机制，往往临床表现均为VCI（VascularCognitiveImpairment；血管性认知功能减退）或VaD（Vasculardemental;血管性痴呆）•MRI/CT•高血压性脑小血管病在MRI-T2WI或FLAIRWI的特征：双侧脑室前角、后角和体部周围呈现形态不规则、不完全对称的白质病变，及多发性腔隙梗塞;并大多伴双侧侧脑室扩大。倘若仅凭MRI平扫则与VaD鉴别困难，倘若T2WI检出微出血，有助对本病的诊断•病理特征：受累小血管的平滑肌消失，血管纤维化-玻璃样变性，内腔狭窄SelneoOA，etal.NatClinPractNeurol2006；2:538-547脑小血管病Ⅱ型Ⅱ型脑小血管病见于约半数90岁以上的健康老人，其病理主要为:在血管壁中膜缓慢进行性β/A4淀粉样蛋白沉积，往往进展为脑淀粉样血管病（CAA）早期β/A4淀粉样蛋白沉着，首先见于大脑皮质浅层及少数蛛网膜细小血管的管壁，随后，也可渐沉积于脑膜、大脑或/及小脑的微动脉中膜外侧，并向外膜沉积，而且当Ⅰ型脑小血管硬化使β/A4淀粉样蛋白沿血管的驱动力减弱的同时，却进一步加速Ⅱ型脑小血管病的进展McCarronMO，etal.LancetNeurol2004；3:484-492以f-MRI对一組MCI者进行检查，发现存在皮质微血管梗塞及皮质下白质病变的，占全体受检MCI者的8%-10%，但老年MCI患者往往易被临床医生忽视、漏诊AD与脑淀粉样血管病合并存在的频率也很高伴炎症的CAA（cerebralamyloidangiopathywithinflammation；inflammation/CAA）：属CAA的一个特殊类型，临床表现为与白质病变出现同时，认知功能急速恶化，并往往易快速进展为重症型；因此，必须注意早期诊断、早期干预。倘若免疫抑制剂能早期干预，则部分病人有获得疾病的可逆性过程OkamotoY,etal.Neuroreport2009；20:990-996脑小血管病Ⅲ型Ⅲ型脑小血管病又称遗传性血管性痴呆，包括CADASIL（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcortiealinfarctoandleukoencephalopathy）和CARASIL（cerebralautosomalrecessivearteriopathywithsubcorticalinfarctoandleukoencephalopathy）CADASIL是NOTCH3基因变异引起的常染色体显性遗传病。主要病理是血管平滑肌变性，一般，达40-60岁时可引起反复皮质下梗塞，并造成认知功能阶段性恶化。早期MRI示前颞极病变为特征，需与Binswanger病鉴别CARASIL是HtrA1基因变异引起TGF-β信号亢进，造成血管壁纤维化CADASIL与CARASIL均属难治性脑血管病范畴，迄今尚无任何有效治疗方法JoutelA，etal..Nature1996；383:707-710Harak，etal.NEnglJMed2009；360:1729-1739Ⅳ.炎症性或免疫介导型脑小血管病包括各种血管炎（如ANCA相关血管炎等）及结缔组织病（如SLE、Sjogren综合征等）并发脑小血管病Ⅴ型脑小血管病（静脉性胶原纤维病）在侧脑室周围尤其前角旁白质的脑静脉呈不伴炎细胞浸润的纤维化，引起血管闭塞，称作脑室周围静脉胶原病（periventricularvenouscollagenosis），多见于老年人。MRI-MRV可见白质疏松及脑静脉变化。MoodyDM，etal.Radiol1995；191:469-476Ⅵ其他脑小血管病放射线照射后脑血管病及AD等，中枢神经系统非淀粉病性血管变性疾病等引起的脑小血管病脑小血管病与痴呆的关系迄今，已知与痴呆相关的脑小血管病表现型包括腔隙梗塞、大脑白质病变、微出血（皮质型、深部型）及皮质微梗塞等。但是，对各个类型单独观察的研究较少，大多是相互影响，作为痴呆的共同病因Ⅰ型脑小血管病：通过腔隙梗塞、深部微出血、大脑白质病变，共同促进以VCI形式起病Ⅱ型脑小血管病：通过皮质微小梗塞、皮质微出血及大脑白质病变，共同促进以AD的形式发病有研究认为，不论Ⅰ型、Ⅱ型脑小血管病均起到促进VCI与AD起病的影响，引起广义的''痴呆''此外，Ⅰ型大多与高血压、脑出血相关；Ⅱ型大多与脑叶出血/梗塞相关ViswanathanA，etal.Neurol2009；72:368-3741.(多发性)腔隙梗塞•多发性腔隙梗塞尤其大脑基底核-丘脑-深部白质部位的多发性腔隙梗塞，往往易引起多发性腔隙梗塞性痴呆•据Nan对修道院修女为对象的研究，多发性腔隙梗塞既可单独作为VCI的病因，也同时是促使AD显化的重要因素之一SnowbonDA，JAMA1997；277:813-8172.大脑白质病变•大脑白质疏松与腔隙梗塞同样是由于小血管病背景下，引起的缺血性白质损害•最近据''AD神经影像学指引''（Alzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative；ADNI）分析：大脑白质病变是影像学预测AD发病的重要迹象之一，也是AD显化指标之一，被称作“对AD的继发性袭击（secondhit）”•AD并发白质变性是由于低灌流引起脑淀粉样血管病及Wallerian变性乃至发生皮质的神经变性有关•Ⅰ型脑小血管病的病因与缺血性大脑白质病变密切相关3.皮质微梗塞•虽然已证明，脑淀粉样血管病是引起痴呆的独立危险因素，但是，其引起痴呆的作用机制尚未阐明•Wester通过尸检发现，在AD脑的血管分水岭区存在多数皮质微小梗塞，其机制尚不明•Okamoto等尸检证明，脑淀粉样血管病是痴呆主要原因之一。这是由于脑淀粉样血管病往往伴脑循环血压降低及心力衰竭继发引起皮质微小梗塞，因此这可能是脑淀粉样血管病引起痴呆的主要发病机制之一4.微出血大脑皮质微出血是脑淀粉样血管病的主要表现型之一，深部微出血是小动脉硬化的主要表现型之一；皮质微出血与皮质微梗塞以及脑深部微出血和腔隙梗塞应属表里相互一致的关系•Ⅱ型脑小血管病往往与大脑皮质区域的皮质微梗塞与微出血合并存在•在使用bapineuzumab对AD进行被动免疫预防治疗时，常常观察到，发生与ARIA（Amyloid-relatedimagingabnormalities;类淀粉样变性相关性的影像异常）的病理相关现象，并引起在血管壁沉积的淀粉样蛋白中途被突然拉牵，使血管壁脆弱化与惹致出血，被称作ARIA-H[（hemorrrhage）;类淀粉变性相关的影像异常性出血]，而亦被解释为微出血的病理以预防痴呆为目标的脑小血管病治疗Ⅰ型脑小血管病的预防及治疗严格针对高血压、糖尿病及脂代谢异常等脑卒中危险因子，采用药物疗法、运动疗法及饮食疗法等综合治疗进行干预。例如口服降压药将血压稳定在140/90mmHg以下，坚持地中海饮食及长期轻-中等量运动等脑小血管病Ⅱ型的预防及治疗由于脑小血管病Ⅱ型是AD几乎必发的病理变化之一，因此，其预防基本与预防AD的措施相仿，即尽量努力纠正可能与AD发病相关的各种危险因子（吸烟、运动量不足、接受教育水平低、中年期高血压、糖尿病、中年期肥胖、抑郁等），尽管上述危险因子的纠正十分困难，但从理论上而言，以上危险因子的干预并非完全不可能•据Barnes等及Rovio等对居住在芬兰的1449人的运动习惯随访21年，发现凡中年期每周进行运动2次以上者，其痴呆发病率较（不坚持运动）对照组降低50%，尤其AD的发病率降低达60%BarnesDE，etal.LancetNeurol2011；10:819-828RovioS，etal.LancetNeurol2005；4:705-711Deschaintre对AD患者进行控制血管性危险因子（高血压、糖尿病、脂代谢异常、吸烟等），分为3组：①严格控制，②进行控制而不严格，③完全不干预