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碳青霉烯暴露后的抗菌药选择第三军医大学西南医院陈勇川主要内容•碳青霉烯暴露的定义•碳青霉烯暴露对生态的影响•碳青霉烯使用原则–经验性初始治疗需要关注的问题–替换：治疗无效后经验性替换–替换：初始治疗后的目标治疗–替换：治疗有效后经验性策略性替换碳青霉烯暴露的定义•既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南厄他培南抗菌谱与其他碳青霉烯类不同，不在本次讨论之列碳青霉烯暴露对医院生态的影响•单个病房碳青霉烯类抗生素使用后对微生物分离率和耐药率影响的文献较少。•在烧伤病房，亚胺培南使用6个月后与亚胺培南使用前比较，微生物分离率及耐药率有一定变化。•从近年耐药监测结果看，非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。ICU和血液科是使用碳青霉烯的重点区域，其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。RonanLeFloch.Burns31(2005)866–869Lima,etal.BrazJInfectDis2011;15(1):1-5]碳青霉烯暴露对患者个体生态的影响•影响患者与体内菌群的平衡肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114•碳青霉烯暴露使肠道菌群发生显著改变：减少：肠杆菌细菌、厌氧菌（梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属）增加：肠球菌、白念珠菌AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.JAC.1990,26:399-409.碳青霉烯暴露对肠道菌群影响碳青霉烯暴露是耐药菌感染的危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究确认的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加碳青霉烯类是肠道CRPA定植危险因素DMID66(2010)1–6.IRPA与ISPA比较，唯一有统计意义的危险因素是亚胺培南的使用IRPA定植的危险因素包括:住院时间长、入住ICU、使用碳青霉烯等CRPA:耐碳青霉烯铜绿假单胞菌IRPA:耐亚胺培南铜绿假单胞菌ISPA:亚胺培南敏感铜绿假单胞菌限制碳青霉烯使用可降低CRPA发生，P=0.04ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986.carbapenems(P=0.04).Incidenceratesofcarbapenem-resistantP.aeruginosa(numberofisolates/1,000discharges)werelowerforhospitalsthatrestricted(dashedline)versusdidnotrestrict(solidline)carbapenems(P=0.01).RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子碳青霉烯暴露筛选诱导出多重耐药菌我院2004-2009年抗菌药使用与G-菌耐药率变化相关性研究目的评估我院2004-2009年院内G-细菌耐药率和抗菌药用量的相关性。方法监测每季度住院患者分离菌对不同抗菌药的耐药率；统计住院患者抗菌药季度限定日剂量(defineddailydoses,DDD)累积数和每千人出院患者所消耗的DDD数。抗菌药耐左氧氟沙星大肠埃希菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐阿米卡星阴沟肠杆菌耐亚胺培南铜绿假单胞菌耐亚胺培南鲍曼不动杆菌rPrPrPrPrP氟喹诺酮类.534.004-.184.195.194.182.302.076-.387.031碳青霉烯类-.359.043.278.094-.249.120.104.315.737*0三四代头孢菌素类-.249.12.537.003-.220.150.161.226.785*0氨基糖苷类-.002.496.270.101.148.245-.042.422-.047.413酶抑制剂复方-.054.401-.444.015-.274.097-.014.473-.151.2412004-2009年西南医院5种G-菌的耐药率与抗菌药用量的相关性*：统计意义的相关性（Pearson相关系数γ﹥0.6或﹤-0.6，P﹤0.05）按总体相关系数ρ=0.6，α=0.05，power=90%—陈勇川等.回顾性分析本院抗菌药使用与G-菌耐药率变化的相关性.中国临床药理学杂志，2011，27（4）：270204060801001201401601802001471013161922252831时间（季度）耐药率（%）IPMIPM预测值IPM预测值下限IPM预测值上限鲍曼不动杆菌对亚胺培南（IPM）耐药率2年预测自回归积分移动平均模型（autoregressiveintegratedmovingaverage，ARIMA）—陈勇川等.回顾性分析本院抗菌药使用与G-菌耐药率变化的相关性.中国临床药理学杂志，2011，27（4）：27西南医院2011年鲍曼不动杆菌耐药率（%）所以…•头霉素类抗菌药物不超过2个品规；三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不超过5个品规，注射剂型不超过8个品规；碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规；氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规；深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。--2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案选择碳青霉烯经验性初始治疗前要考虑的第一个问题•既往是否有碳青霉烯暴露史•既往是否有ICU入住史•既往是否有机械通气病史•既往是否有铜绿或鲍曼分离病史•是否留置各类植入导管或装置•住院时间是否≥1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染风险如果有，是否有较碳青霉烯更佳的选择？0.213.517.517.918.218.319.820.924.224.225.22929.434.50102030405060708090100多黏菌素B阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦庆大霉素哌拉西林替卡西林/克拉维酸美罗培南亚胺培南氨曲南头孢哌酮抗菌药物耐药率（％）2012年15家医院7271株铜绿假单胞菌耐药率（%）2012年15家医院8739株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）0.20.33340.242.254.556.756.857.85858.359.460.460.860.962.772.60102030405060708090100多黏菌素B黏菌素头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星米诺环素美罗培南亚胺培南复方磺胺甲噁唑头孢他啶头孢噻肟哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟氨苄西林/舒巴坦环丙沙星庆大霉素哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第二个问题•对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶抑制剂合剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药监测数据头孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h治疗ESBLs菌株感染，符合PK/PD结果头孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌碳青霉烯经验性初始治疗的地位•肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染,强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一•铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择•不动杆菌不能够作为经验性碳青霉烯治疗的第一选择•难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择碳青霉烯感染控制不佳真菌CRPA、CRAB、CRE、SMCRPACRABCRESM酶复合制剂或联合治疗MRSA、VRE替加环素含舒巴坦制剂联合治疗根据药敏联合治疗根据药敏CRPA碳青霉烯耐药的铜绿假单胞CRAB碳青霉烯耐药的不动杆菌CRE碳青霉烯耐药的肠杆菌SM嗜麦芽窄食单胞菌？非典型病原菌支原体衣原体对于重症感染，碳青霉烯不能覆盖的替换策略嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（1661株）耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦13.865.2左氧氟沙星10.786.1复方磺胺甲噁唑11.286.7米诺环素3.482.12010年CHINET数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）嗜麦芽窄食单胞菌治疗•Sanfordguideline2010–首选：TMP-SMZ–替换：TC-CL或（氨曲南＋TC-CL）–亦可选用：米诺环素、多西环素及头孢他啶–TC-CL+TMP-SMZ,TC-CL+CIP体外具协同作用•国内–根据药敏资料可选用头孢哌酮-舒巴坦±（FQ或TMP-SMZ）–但需更多临床资料证实对碳青霉烯天然耐药目标治疗选药的依据•根据微生物学结果、结合药敏选择药物•对主要（被干预）细菌有效：如产ESBL菌、CRAB、CRPA等•不应诱导出其他耐药菌•药物经济学•危重患者兼顾合并感染、继发感染：最常见非发酵菌碳青霉烯治疗有效的可能致病菌•肠杆菌科：多数对碳青霉烯敏感•碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌•碳青霉烯敏感的不动杆菌•减少碳青霉烯长期使用对医院生态、个体生态的影响•减少碳青霉烯压力下耐药菌的筛选•药物经济学为什么治疗有效还需要替换？29抗生素选择压力下的耐药筛选个体化治疗—战术的成功有药可用—战略的胜利谢谢！