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目录细菌耐药概况点击添加标题“抗菌治疗的附加损害”•“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:•选择出耐药菌株•筛选出致病性增加的菌株•出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.有关“附加损害”的文献报道“…由于附加损害…三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选…”Dr.DavidLPaterson•CID2004:38(Suppl4)•S341“…尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致…”KerryM.Empey,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002“…在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”Dr.Lepperetal,AAC,Sept.2002,p.2920–2925“Collateraldamage”是指使用抗生素后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌，继而发展成多重耐药菌的定植和临床感染.酶抑制剂复合制剂，氨基糖苷和大环内脂类有较低的附加损害”Dr.DavidLPaterson,“CollateralDamage”fromAntibioticTherapy•CID2004:38(Suppl4)•S341对抗生素耐药菌的选择作用•使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱ß-内酰胺酶的克雷伯菌耐ß-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单引自PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.耐药是选择出来的！！！敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长什么是抗菌素耐药性？•抗菌素耐药性（AMR）系指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性。耐药生物（包括细菌、病毒和某些寄生虫）能够承受住抗生素、抗病毒药和抗疟药等抗菌药物的攻击，这样一来标准的治疗就失去了效果，感染持续存在并可传染他人。抗菌素耐药性是由使用抗菌素药物，特别是对抗菌素药物的不当使用造成的，当微生物发生突变或获得耐药基因时，就产生了耐药性。G+球菌金黄色葡萄球菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）GISA株(VISA)(万古霉素中度敏感的金葡菌)GRSP株(VRSA)(完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌）目前国内尚未发现VRSA或VISA肺炎链球菌PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）肠球菌VRE（耐万古霉素肠球菌）前言全球细菌耐药面临的难题（一）全球细菌耐药面临的难题（二）•G-杆菌•肠杆菌科：ESBL超广谱-内酰胺酶•（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等）•AmpC染色体介导I型-内酰胺酶•（阴沟肠杆菌等,弗劳地枸橼酸杆菌等）•非发酵菌属：多重耐药菌(MDR),对3种以上不同类•抗菌药物耐药•铜绿假单胞菌•鲍曼不动杆菌属•嗜麦芽窄食单胞菌细菌耐药现状特点：1.耐药性形成越来越快2.细菌耐药谱越来越广3.细菌耐药性传播速度越来越快4.耐药强度越来越高细菌耐药的危害Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9结果耐药菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院时间(天)1171.73（1.14-2.65）0.01矫正住院时间（天）1171.23(0.81-1.87)0.34医疗费用($)66590222311.710.04产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较细菌耐药的危害项目耐药组对照组感染结局：%治愈33.345.4恶化9.14.0病死率%11.75.4抗生素使用种数3.4/32.2/2抗生素药费合计(元)均数/中位数5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5总费用合计（元）均数/中位数74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院时间（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治疗时间（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永红等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008细菌耐药概念•多重耐药（multipledrugresistance,MDR）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；•泛耐药（pan-drugresistance,PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；•超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：–MRSA/VRSA;–VRE;•MDR-PA,PDR-AB;–ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌–产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）什么是感染性疾病？传染病属于感染性疾病的特殊类型,可以通过各种方式，如接触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播由各种病原体包括病毒、细菌、支原体、衣原体、螺旋体、寄生虫等引起的疾病。目录细菌耐药机制点击添加标题细菌获得耐药性的条件•存在耐药机制（天然、获得）•抗菌药物的选择作用•耐药突变株的播散细菌耐药的基因机制根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型获得性耐药产生类型1.染色体介导的耐药性2.质粒介导的耐药性细菌药物作用受体或靶位的改变PBPs变异而致耐药葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌对β-内酰胺类等DNA旋转酶改变而致耐药肠球菌对万古霉素、大肠埃希菌对喹诺酮类等RNA聚合酶改变而致耐药结核分枝杆菌对利福平、葡萄球菌属对大环内酯类等产β－内酰胺酶而致耐药肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌对头孢他啶、氨曲南等氨基糖苷类钝化酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶葡萄球菌、肺炎链球菌对氯霉素等红霉素酯化酶等肠杆菌属对红霉素、林可霉素、链氧菌素等细菌产生抗菌药物灭活酶或钝化酶细菌细胞膜渗透性改变格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一种有效的屏障，不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用，还可阻止某些抗菌药的进入，是细菌耐药的机制之一，这种耐药是非特异性的，主要见于阴性细菌；铜绿假单胞菌外膜孔蛋白OprD2为亚胺培南特异性通道，如该蛋白减少，细菌对亚胺培南产生耐药。细菌主动外排机制改变使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，是导致多重耐药的重要机制外排系统广泛存在于革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）、革兰阴性菌（大肠埃希菌、铜铝假单胞菌）、真菌中。细菌生物被膜的屛蔽机制细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一1000倍)抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；PBP改变；细胞外膜通透性的改变氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出ESBLs介导的致病菌耐药•ESBLs是“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”的缩写（超广谱B-内酰胺酶）•革兰阴性需氧菌产生•多为质粒介导•灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类•一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制•通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类•在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶什么是ESBLs？ESBL基因型已经发现了150多种TEM65SHV38OXA15CTX-M23其他型10•北京：CTX-M-3，11•上海：CTX-M-3•广州：CTX-M-3，11•杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22中国ESBL的主要基因型易感ESBL阴性菌的危险因素*ICU*儿科*血液科*使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素*侵入性操作*长期或预防性使用抗生素史*长期住院AmpC酶介导的致病菌耐药•AmpC酶是AmpCβ内酰胺酶的简称。是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类β内酰胺酶•主要作用于头孢菌素，故AmpC酶又称作为头孢菌素酶•可分为诱导型、结构型和质粒型•不被克拉维酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦对AmpC酶抑制作用较弱•分子量通常在32-41kD之间，个别质粒介导的AmpC酶达到42-43kD•按功能特征分类属Bush-J-M1组•按分子结构分类属AmblerC类什么是AmpC酶？•AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类头霉素类1,2,3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）什么是AmpC酶？AmpC酶的酶动力学特性•对β-内酰胺类抗生素的水解能力–对第一代头孢菌素具有强的水解能力–对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素–对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱AmpC酶的酶动力学特性•与β-内酰胺类抗生素的亲和力–与窄谱头孢菌素的亲和力较低–对氧亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强–在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与AmpC酶的亲和力很强，头孢他啶与AmpC酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素与AmpC酶的亲和力极低•氯唑西林和氨曲南对AmpC酶具有高稳定性和极高亲和力，因此体外试验中往往表现出良好的抑制AmpC酶活性的能力如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定高产AmpC酶ESBL三代头孢耐药耐药/中敏/敏感头霉菌素耐药敏感含酶抑制剂耐药敏感马斯平敏感耐药/中敏/敏感碳青霉烯类敏感敏感DNM-1介导的致病菌耐药DNM-1全球产NDM-1细菌流行情况•NDM-1的全称是“新德里金属-β-内酰胺酶1”，是一种高效酶，能分解大多数抗生素，让抗生素失效。•NDM-1基因已在大肠杆菌、肺炎克雷柏氏菌等细菌中发现，能通过人际传播或者共用物品传播。•编码NDM-1酶的基因位于一个140KB的质粒上。什么是DNM-1？产NDM-1细菌种类肠杆菌科埃希菌属大肠埃希菌枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌摩根菌属摩根摩根菌泛菌属成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌哈弗尼亚属蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌产NDM-1细菌感染临床特点◆产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；◆主