第15章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

第十五章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs1.高脂蛋白血症与动脉粥样硬化①血脂种类②调血脂药与抗动脉粥样硬化药2.调血脂药（1）主要降低TC和LDL的药物他汀类：洛伐他汀胆汁酸结合树脂：考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺内容提要（2）主要降低TG及VLDL的药物①贝特类②烟酸（3）降低LP（a）的药物3.抗氧化剂4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖类内容提要教学基本要求掌握：他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉：胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用。了解：血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。一、血脂与脂蛋白血脂：包括胆固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白（apoprotein,apo）结合，以脂蛋白（lipoprotein,LP）的形式进行转运和代谢。第一节高脂蛋白血症与动脉粥样硬化脂蛋白：按超速离心法，脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron,CM）、极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）。此外还有中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL），是VLDL在血浆的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。脂蛋白的形态结构血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达80%~95%，蛋白质最少，约1%；VLDL含三酰甘油约50%~70%，蛋白质含量约10%；LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%~50%；HDL含蛋白质最多，约50%。血脂的来源有两个途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢等的影响。血脂水平升高达一定程度时即为高脂血症或高脂蛋白血症。按血浆脂蛋白异常，可将高脂血症分为以总胆固醇（TC）升高为主、甘油三脂（TG）升高为主和混合型。按病因可分为原发性和继发性两大类。原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为6型，见表15-1。继发性者是继发于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、肾病、甲状腺功能减退、肝脏疾病和药物因素如应用噻嗪类利尿药等。表15-1高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑第一节高脂蛋白血症与动脉粥样硬化高脂血症的治疗原则应用调血脂药物进行治疗几种药物联合应用，降脂效果更好，不良反应减少。外科手术治疗血浆置换和体外低密度脂蛋白的清除。动脉粥样硬化发生的病理过程脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。越来越多的资料证明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞；同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续发生或反复发作终成AS斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。一、他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）第二节调血脂药【体内过程】他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。第二节调血脂药第二节调血脂药【药理作用】1．调血脂作用及作用机制肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，在肝细胞胞液中，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶，他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，他汀类药物可在胆固醇合成的早期阶段竞争性的抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成。2．非调血脂作用*改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性*减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小*降低血浆细胞反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程和炎性反应*抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能*抑制血小板聚集和血栓的形成等【临床应用】*主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。*亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。【不良反应及注意事项】大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。【药物相互作用】与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。二、胆汁酸结合树脂此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用药考来烯胺和考来替泊。【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变,对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效。二、胆汁酸结合树脂【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。三、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型高脂蛋白血症。四、苯氧芳酸衍生物(贝特类）目前常用的贝特类：吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）等。贝特类(fibrates）【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。【药理作用及机制】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。【贝特类调血脂作用机制】*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运*促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α,调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。【临床应用】用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。【不良反应】主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。五、烟酸（nicotinicacid）【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/220～45分。烟酸（nicotinicacid）【药理作用】降低血浆TG和VLDL，降低脂蛋白（a）【作用机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸（nicotinicacid）【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。六、降低LP（a）的药物降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP（a）。阿西莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用高LP（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。第三节抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程】口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中浓度较低，tpeak为24小时,长期服用3～4个月达稳态。第三节抗氧化剂普罗布考【药理作用及机制】阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipidperoxidates,LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。第三节抗氧化剂普罗布考【临床应用】用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。【不良反应】不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。第四节多烯脂肪酸一、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）【药理作用与机制】1．调血脂作用2．非调血脂作用第四节多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸【临床应用】适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。【不良反应】不良反应少、轻。第四节多烯脂肪酸二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（linoleicacid,LA)和γ-亚麻酸（γ-linolenicacid,γ-LNA）。亚油酸（linoleicacid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。第五节黏多糖和多糖类低分子量肝素与天然类肝素，主要用于临