中药及中药材质量控制关键技术1

专业：2010级中药学学号：2010051409姓名：马力中药及中药材质量控制关键技术从工艺流程看，提取过程涉及的工艺流程冗长而复杂，有时远比制剂过程复杂，但是提取过程对中药质量的影响至关重要。提取过程中包括提取、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元的工作，每个单元的操作对中药的最终质量都会有直接影响。例如丹芬酸的提取，其他条件完全相同，当浓缩的条件不同时，丹芬酸B的含量会有40％的变化。下面先来看一组事实和数据。1999年，我国中成药的出口额为7899万美元，比上年下降6.6％；而我国中成药的进口额为2516万元，比上年增长59.l％。1999年，比利时出现100多例服用来自国内含有马兜铃酸的中药减肥药中毒事件。芬兰传统医药欧亚中心董事长祝国光博士解释这一事件时说，马兜铃酸是一种对人体有害的物质，这类减肥药中的川木通因品种不同而有的含有马兜铃酸有的则不含有。马兜铃酸中毒事件是因为国内还没有实施GAP药源种植标准，制药企业药源混杂，药物成分含量不确定。1999年，在英国的11种来自中国的标明“纯中药”软膏制剂中，8种被查出含有地塞米松成分。造成这一后果的直接原因是国家药物出口缺乏标准。主要内容：1.概述中药产业目前发展现状及存在的一些问题。2.介绍中药材、饮片、中成药、中药新药的相关质量标准及质量控制手段。3.介绍一些中药生产加工常用的技术方法、仪器设备及新的生产工艺。主要目标：1.了解关于中药的几个现代质量标准：GAP、GEP、GMP、GLP、GCP、GSP。2.先进技术设备及现代分析技术的了解。GAP（第一车间）→GEP（第二车间）→GMP（第三车间）第二章中药及中药材质量控制技术2.1概述传统的中药质量控制主要以经验为基础，多以药材的形状、大小颜色味道表面特征质地断面等特征鉴别药材的真伪。如今，中药质量鱼龙混杂，假冒伪劣数见不鲜，不仅给人们的健康带来威胁，也对中药国际化造成很大障碍，许多人一度对中药的疗效产生了质疑。中药质量控制迫在眉睫，也逐渐被一些主管部门提上了议事日程。国家加大了投入，质量控制技术也取得显著进步。但目前仍存在许多假冒伪劣、以次充好的现象。2.1.1GAP规范的出台和施行2002年6月，中国颁布了中药材GAP生产管理规范。GAP控制中药质量主要体现在以下两点：①严格要求中药材种植基地的自然环境。②每种中药材都要制定出一套SOP。③采用优质种质资源——道地药材。中药提取生产质量管理规范：其过程涉及提取、分离、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元操作，通过对中药原料、提取过程各个单元的有效控制，解决一些GAP、GMP不能解决的问题（中药材自有毒性的分离，以及GAP难以克服的原药材中重金属含量和农药残留问题），实现标准可控、质量稳定成分相对明确的中药提取物的生产。2.1.2GEP的提出业界普遍流传着一种说法：三流产品、二流技术、一流标准。天士力集团于2001年率先提出GEP，并建成了国内第一个在线数字化中药提取和制剂中心。（FDA）它采用了世界先进的提取、分离和干燥技术，包括循环多功能提取、罐组逆流提取、超声提取、微波提取、超临界萃取、离心分离、膜过滤、树脂与制备色谱分离、分子蒸馏、冷冻干燥、动态带式干燥、喷雾干燥等；它采用了国际先进的自动化控制技术——美国奥普图公司的OPTO22控制系统，有约400个控制点，自动对数据进行监测、分析，提供优化工艺参数。并能够应用近红外光谱仪、pH计、质量流量计、压力计、液位计、温度传感器等技术手段在线监测温度、压力、密度、黏度、pH值以及有效成份的含量等信息。数字化提取中试中心已经成为现代中药科研与工业化生产之间的桥梁，也必将进一步推动实现中药材提取的现代化、国际化、标准化。1．咨询---申请人提供产品资料图片或通过描述说明所需要申请FDA的产品及材料。2．报价---根据申请人提供的资料，技术工程师将作出评估，确定须测试的项目，并向申请方报价。3．申请方确认报价后填写测试申请表和提供测试样品。4．样品测试——测试将依照所适用的FDA标准进行。5．测试完成后提供FDA认证报告。FDA的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。FDA的认证流程：2.1.3先进技术设备推广及GMP规范药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的。2.1.3.1先进设备的应用厦门今润医药科技开发有限公司：免加热提取中草药有效成分的工艺方法及系统设备。美国DVT公司：Legend系列智能图像传感器。特点：本机用于流动性较好的干性粉状、颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99％以上；本机可利用真空吸料，密封状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。药材质量是基础，技术设备是关键，标准规范是保证螺旋式挤压制粒设备：挤压力较恒定，可任意调节，产品质量稳定，适合连续化大生产，广泛应用于制剂工业大生产。螺旋式挤压制粒机(screwextruders)是利用螺旋杆的转动推力，把软材压缩后输送至一定孔径的制粒板前部，强迫挤压通过小孔而制粒。该机械分成三个功能区(图15—1)，即饲料区、压缩区和挤压区。饲料区由饲料斗等部件组成，主要功能是把软材引入螺旋槽中，有些设备在饲料区加上混合制软材部件后，直接将固体物料和粘合剂加入，即能得到混合均匀的软材。软材进入螺旋槽中后，由螺丝样旋轴(auger-likescrews)把软材送至压缩区，旋轴类型分单旋轴(singlescrew)和双旋轴(twinscrew)，双旋轴型能较好地避免饲料口物料的架桥现象(bridging)，保证制粒的连续化，且具有较大的容量；单旋轴型机械制得的颗粒有较高的密度，即硬度大。2.1.3.1先进技术工艺的应用⑴制剂新技术工艺主要是中药制剂成型技术：包括超微粉碎、固体分散、乳化、雾化、环糊精包合、微型胶囊制备、冷冻干燥、制粒、压片、微丸制备、薄膜包衣、灭菌等技术。中药新的给药制剂制备技术：包括经皮给药制剂、缓释/控释给药制剂及靶向制剂的制备技术。⑵前处理新技术工艺主要体现在提取、分离、纯化等操作单元中。经皮给药制剂可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，不受胃肠道酶、消化液等诸多因素的影响，从而提高药物利用度，提供较长的作用时间；降低药物毒性和副作用，维持稳定而持久的血药浓度；疗效较高，使用方便，操作简单，给药次数少等。凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂（targetingdrugdeliverysystem)。缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如PH值等的影响。其与控释合称缓控释,缓控释制剂主要分为口服、透皮吸收、腔道粘膜、植入等用途的几种。①中药成分提取新技术包括超临界萃取、生物酶解提取、动态循环阶段连续回流提取、超声波提取等技术；②中药分离纯化新技术包括分子蒸馏、膜分离、大孔树脂吸附等技术.其中，超微粉碎技术、生物酶解技术、超临界流体萃取技术、大孔树脂分离技术、膜分离技术等为国家“十五”期间重点突破技术。2.2中药质量控制的关键环节2.2.1GAP与中药质量控制GAP（GoodAgriculturalPractices良好农业规范）：中药材生产质量规范。为了确保中药材的质量，从生态环境、种植到栽培、采收到运输、包装，每一个环节都进行严格的控制。2002年6月1日，《中药材生产质量规范》施行。国家认监委修订了GAP，新版GAP自2008年1月1日起施行。自2002年起，经过短短两年的时间，到2004年6月底，通过GAP认证的面积达到724.247公顷，是2003年底的1.9倍。目前，GAP认证已经被世界范围的61个国家的24，000多家农产品生产者所接受，而且现在更多的生产商正在加入此行列。2.2.2GMP与中药质量控制GMP（GoodManufacturingPractice优良制造标准）：药品生产质量管理规范。（饮片）为了确保药品的质量（包括食品安全卫生），要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范，帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。由于GMP的内容在不断完善和补充，所以又称CGMP（GurrentGoodManufacturingPractice)《流动的良好生产管理规范》。中国1998年修订《药品生产质量管理规范》，并于1999年8月1日起施行。中药GAP的关键：中药制药工程技术及工艺。2.2.3中药质量过程控制点作业控制是过程控制的关键阶段，而作业控制的关键点就是中药加工中各种共性单元操作工艺和技术，包括粉碎、提取、分离纯化、干燥、成形等。2.2.3.1中药制药关键工艺⑴粉碎技术(混合粉碎）：串料法：含糖分、粘性的药材(亦称串研法。即将粘性或油性药物与处方中其他药物粗末串压、干燥,再进行粉碎的一种方法)（熟地、山茱萸、枸杞、玉竹、天冬、麦冬等）串油法：含脂肪油较多的药材（果仁类等）（湿法）水飞法：珍珠、朱砂、炉甘石、滑石粉等药材。实例：人工牛黄原料粉碎混炼工艺：原料+溶剂（混匀）→真空干燥10h→破碎→球磨机粉碎混炼24h→出料单独粉碎：1.氧化或还原性强的药物：火硝、硫磺、雄黄。2.贵重细料药：牛黄、羚羊角、冰片、麝香、人参、珍珠。3毒性药物：信石（syhesh）、马钱子、雄黄、轻粉（氯化亚汞）4树脂树胶类：乳香、没药（gmshzh，hxzht、xzhshj）5质地坚硬的：三七、代赤石6刺激性药物：蟾酥。混合：蒸罐。新鲜动物药或需蒸制的植物药（乌鸡白凤丸、全鹿丸、大补阴丸等）湿法：加液研磨法。轻研冰片（樟脑、薄荷脑），重研麝香。低温粉碎：含糖和粘液的粘性药。树脂树胶、干浸膏等。超微粉碎：流能磨、微粉粉碎机。粉碎到200目（75um）①机械式粉碎：属粗粉碎，细度一般80目（细度由设备内腔的筛网来控制）。缺点多，价格低廉。②振动磨粉碎：粉碎细度在1~40mm之间（细度由运动加速度rw2、振动时间、或磨介和料之比来进行控制）。③气流粉碎：细度10um.是超微粉碎的主要手段，可同时干燥。主要用于一些名贵细料中药，如西洋参、三七、花粉、人参等。目前存在的问题：制备工艺学研究、粉碎的稳定性以及粉碎最适力度的筛选和确定等。⑵提取技术传统提取工艺：煎煮、浸渍、水蒸气蒸馏法、循环回流提取、渗漉提取、逆流罐组提取等。（能耗高、时间长、浪费大、提取率低）新型提取技术和设备：①多级逆流提取技术离心萃取器四级串联逆流工作示意图：②超临界流体萃取（SupercriticalFluidExtraction,简称SFE）超临界CO2可以从基体中将物质溶解出来，形成超临界CO2负载相，然后降低载气的压力或升高温度，超临界CO2的溶解度降低，这些物质就沉淀出来（解析）与CO2分离，从而达到提取分离的目的。不同的物质由于在CO2中的溶解度不同或同一物质在不同的压力和温度下溶解状况，使这种提取分离过程具有较高的选择性。优点：萃取物品质纯正、功效显著、成分明确、含量准确、生物活性强、生物利用率高等。存在的问题：A还未应用于大规模生产，限于挥发油与精油，复方中药的研究较少。B萃取在高压下进行，对萃取釜等的要求较高。C由于用的是高压设备且资费高昂，因此一般配置2~3个萃取釜。（物料的量少，毋需多置。）应用实例：A.超临界CO2提取姜黄油，其收油率是水蒸汽的1.4倍，生产周期只是旧工艺的1/3。B.贯叶连翘提取物主要用于治疗忧郁症，可采用超临界CO2萃取。C.超临界CO2萃取法从黄花中提取青蒿素（Artemisinin）工艺比传统法（如汽油法）优越，产品收率提高1.9倍，生产周期缩短约100小时，成本降低447/Kg，可节省大量的有机溶剂汽油，避免易燃易爆的危险，减少三废污染，大大简化生产工艺。③半仿生提取法(semi-bionicextractionmethod简称SBE)